肺癌治疗一个里程碑式事件的应对策略（一）——奥希替尼耐药

靶向治疗的出现被认为是肺癌治疗的里程碑事件。与传统治疗相比，靶向EGFR、ALK等基因突变的靶向药物可显着延长患者的PFS（无进展生存期）。这些变化还减少了患者往返医院的困难，随后提高了生活质量并减少了与治疗相关的不良反应。

增长最快的EGFR抑制剂现已更新至第三代。作为代表药物，奥希替尼创造了EGFR-TKI历史上最长的中位PFS（18.9个月）和最长的中位OS（38.6个月），无疑是一个新的高峰。肺癌治疗史。

但就目前的靶向药物而言，几乎肯定会出现耐药性，奥希替尼也不例外。

《 of 》（of）发表的一篇综述详细讨论了奥希替尼耐药机制，总结了目前奥希替尼耐药后的应对策略（以下简称“综述”）。今天，科普君就带大家了解一下奥希替尼耐药后应该怎么办？

四种不同类型的电阻

EGFR-TKI耐药后患者的临床表现是肿瘤的进展。《综述》将进展分为缓慢进展或快速进展、低进展或全身性进展四种。进展的类型不同，治疗方案也不同。

进展缓慢：全身一处或多处病变进展非常缓慢。一个几厘米的瘤子，半年以后只长几厘米。如果是这种情况，您可以继续服用奥希替尼。对于脑转移患者，抗癌管家——康爱管家，我们一起抗癌，治愈癌症不是梦。如果脑部病变在进展过程中仍得到控制，可考虑化疗联合奥希替尼。回顾性数据表明，铂类化疗联合奥希替尼的安全性可控。

进展缓慢：患者在接受靶向药物治疗过程中，有单一的局部病变或少数病变。例如，有新的骨转移，或有小的脑转移。可以考虑继续靶向治疗，同时对局部的进展加一点干预，比如骨转移可以放疗，脑转移可以伽马刀等。

进展快：患者全身性、多发性、进展快。这种类型的疾病进展最危险，预后最差。一般建议停用原靶向药物，患者需再次针刺活检。根据活检产生耐药性的原因，给予针对性治疗。

奥希替尼耐药后，建议再进行一次组织评估，包括DNA二代测序（NGS）、基于RNA的融合检测、MET扩增的FISH检测（如果NGS不包括拷贝数增加的评估）。如果没有组织，可以考虑循环肿瘤DNA（）分析（也称为液体活检）作为替代方法，但液体活检不能提供组织学类型，并且不如组织检测灵敏，并且可能无法准确检测伊瑞替尼的耐药机制。

奥希替尼耐药后还有这些选择

目前，奥希替尼的耐药机制主要分为四类：包括EGFR通路突变、旁路激活、组织学转化和不明原因的耐药机制。

EGFR通路突变：EGFR突变、减少或消失、EGFR扩增等。

旁路激活：HER2和MET扩增、RAS-MAPK激活、PTEN缺失、激活突变等。

组织学转化：小细胞肺癌转化、上皮细胞间质转化、大细胞肺癌和鳞状细胞癌转化等。

同时，一线使用奥希替尼和二线使用奥希替尼的机制不同。因此，明确定义了阻力机制。当出现问题时，我们可以选择合适的处理方式。

不同奥希替尼治疗线（9028#）的耐药机制比较

通路获得性耐药：

突变是奥希替尼获得性耐药的主要机制，同样，20号外显子也发生突变，抑制奥希替尼与EGFR结合，从而抑制靶向药物的活性。研究发现有两种类型的突变，顺式和反式。

02对于旁路激活：

有大量文献报道，在无EGFR突变的难治性非小细胞肺癌中，存在其他酪氨酸激酶受体基因（如c-MET、HER2、FGFR等）突变或扩增，绕过激活EGFR下游信号通路，抗癌管家-康爱管家，我们一起抗癌，治愈癌症不是梦。引起EGFR-TKI耐药，因此第三代TKI可与旁路途径和下游途径的突变基因抑制剂联合产生新的治疗效果。

如MET抑制剂伏立替尼、Her2抑制剂阿法替尼、曲妥珠单抗-DM1、BRAF抑制剂达拉非尼。研究表明，在第三代EGFR-TKI耐药后，在MET扩增的患者中，96%的二线或更高的奥希替尼进展患者和52%的脑转移患者，使用奥希替尼+沃利替尼治疗，有效率30%，PFS5. 4个月。

联合治疗用于克服相关突变基因介导的耐药性，可能是逆转TKIs耐药性的新策略。因此，也提醒患者在奥希替尼耐药后需要进行基因检测，明确耐药机制后制定相应的耐药机制。用药策略。

03组织学转化：

一线奥希替尼耐药患者中，15%的患者发生了组织学转化，即非小细胞肺癌转化为小细胞肺癌，转化后的小细胞肺癌仍保留原样第一代 TKI EGFR 突变。

因此，对于小细胞肺癌转化引起的奥希替尼耐药患者，EP化疗仍是一种替代治疗方案。

中国发表的一项研究报告了中国肺癌患者奥希替尼耐药后的治疗现状。研究表明，奥希替尼耐药后接受化疗的患者与未接受化疗的患者相比，总生存期（OS）更高。） 更长。对于局部转移的患者，化疗仍然是不可错过的治疗方法。

04 其他治疗策略：

1、免疫疗法

免疫治疗是晚期治疗的又一突破。根据研究资料和临床经验，EGFR突变患者很少使用免疫单药治疗。相反，尽可能选择临床试验或化疗，尤其是对PD-L1低表达的患者。

然而，最新的临床研究表明，EGFR突变的肺癌患者不应错过免疫治疗。

该研究包括EGFR和ALK突变阳性患者。2018年的ESMO-ASIA会议进一步公布了研究中EGFR突变患者的探索性分析结果，提示阿替珠单抗+化疗+贝伐珠单抗的疗效较阿提珠单抗+化疗或化疗+贝伐珠单抗的疗效显着提高。之前接受过EGFR靶向治疗的患者仍然可以从四药联合治疗中获益。详情请戳：换天！突变阳性肺癌患者不应错过 PD-1 治疗。靶向联合免疫可增强抗癌功​​效！

2、联合靶点：抗血管生成药物

过去，第一代EGFR-TKI在EGFR突变的一线治疗联合抗血管生成药物贝伐珠单抗方面开展了多项研究，称为A+T方案。） 确认的。

2019年ASCO大会上发布的奥希替尼联合贝伐珠单抗治疗的研究也证实，该方案可以延长晚期EGFR突变患者的无进展生存期（PFS）。

3、肺癌脑转移

EGFR突变的患者发生脑转移的风险更高。在试验中，约 20% 的患者在治疗期间发生了 CNS（中枢神经系统）转移。研究表明，奥希替尼在治疗EGFR突变阳性的软脑膜转移患者中显示出非常有前景的疗效。同时，双剂量奥希替尼安全性好，不良反应可控。然而，参加研究的患者是第一次服用奥希替尼。对于标准剂量的80mg治疗，大脑进展增加到那个程度，没有研究证明可以克服大脑进展。

4、新靶点，新药

JNJ-372 是一种双特异性抗体药物，可以靶向 EGFR 和 MET 蛋白。

2019年，ASCO报告了其对EGFR和MET突变疗效的I期临床研究：该研究纳入108例经治疗的EGFR突变（包括敏感突变、外显子20插入突变和其他罕见突变）晚期非小细胞肺癌患者，抗癌管家——康爱管家，我们一起抗癌，治愈癌症不是梦。接受 JNJ-372 治疗。抗癌管家-康爱管家，我们一起抗癌，治愈癌症不是梦。结果显示，58例奥希替尼耐药患者中有16例达到部分缓解，总有效率为28%（16例部分缓解患者：突变8例，MET扩增3例，其他5例）。

HER3几乎在所有肿瘤中均有表达，U3-1402的疗效已在多种EGFR-TKI耐药机制的患者中观察到，包括EGFR、MET扩增、HER2突变、BRAF融合和突变。U3-1402 是一种针对 HER3 的“抗体偶联药物”（ADC）。

U3-1402的I期研究结果在会议上公布。在入组的 56 名患者中，51 名患者接受了铂类化疗，49 名患者接受了奥希替尼治疗。接受U3-1402治疗后，中位治疗时间3.5个月，中位随访时间5.4个月。数据显示，总体有效率25%，疾病控制率达到70%。.

希望朋友们不要放弃任何可能的机会，我们与大家一起前行！