鼻咽癌(NPC)对吉非替尼()反应的临床评估

本研究评估了鼻咽癌 (NPC) 对吉非替尼反应的临床前活性和分子预测因子。在四种人 NPC 细胞系 HK1、HONE-1、CNE2、C666-1 中评估了吉非替尼的活性。选择具有代表性的吉非替尼敏感 (HK1, IC50 = 250 nM) 和吉非替尼耐药细胞系 (HONE-1, IC50> 15 μM) 并比较表皮生长因子受体 (EGFR) 和相关配体。身体表达和下游蛋白质的激活。吉非替尼在 HK1 中比 HONE-1 细胞更显着地诱导 G1 周期阻滞、细胞凋亡和抑制细胞侵袭。与其他细胞系相比，HK1 表达更高水平的 p-EGFR、更低水平的 p-AKT 以及磷酸信号转导和转录激活因子 3 (p-)。发现 EGFR 基因在 HK1 中扩增。吉非替尼在 IC50 浓度显着抑制 p-EGFR、磷酸化丝裂原活化蛋白激酶 (p-MAPK) 和由 EGF 诱导的 p-激活，但 HK1 和 HONE-1 细胞中的 p-AKT 显示持续激活。4 种 NPC 细胞系之间的 EGFR 配体表达没有差异。在对吉非替尼无反应的鼻咽癌样本中，分别有 50% 和 60% 显示出细胞质和核 pi-EGFR 表达，33% 显示出 p-AKT 表达。在 EGFR 或 KRAS 中未检测到突变。研究表明，大多数NPC细胞系对吉非替尼具有固有的耐药性（HK1细胞除外），需要进一步的研究来确认EGFR基因扩增和持续的AKT激活是否会影响NPC对吉非替尼的反应。磷酸化的丝裂原活化蛋白激酶 (p-MAPK) 和由 EGF 在 IC50 浓度下诱导的 p-，但 HK1 和 HONE-1 细胞中的 p-AKT 显示持续激活。4 种 NPC 细胞系之间的 EGFR 配体表达没有差异。在对吉非替尼无反应的鼻咽癌样本中，分别有 50% 和 60% 显示出细胞质和核 pi-EGFR 表达，33% 显示出 p-AKT 表达。在 EGFR 或 KRAS 中未检测到突变。研究表明，大多数NPC细胞系对吉非替尼具有固有的耐药性（HK1细胞除外），需要进一步的研究来确认EGFR基因扩增和持续的AKT激活是否会影响NPC对吉非替尼的反应。磷酸化的丝裂原活化蛋白激酶 (p-MAPK) 和由 EGF 在 IC50 浓度下诱导的 p-，但 HK1 和 HONE-1 细胞中的 p-AKT 显示持续激活。4 种 NPC 细胞系之间的 EGFR 配体表达没有差异。在对吉非替尼无反应的鼻咽癌样本中，分别有 50% 和 60% 显示出细胞质和核 pi-EGFR 表达，33% 显示出 p-AKT 表达。在 EGFR 或 KRAS 中未检测到突变。研究表明，大多数NPC细胞系对吉非替尼具有固有的耐药性（HK1细胞除外），需要进一步的研究来确认EGFR基因扩增和持续的AKT激活是否会影响NPC对吉非替尼的反应。4 种 NPC 细胞系之间的 EGFR 配体表达没有差异。在对吉非替尼无反应的鼻咽癌样本中，分别有 50% 和 60% 显示出细胞质和核 pi-EGFR 表达，33% 显示出 p-AKT 表达。在 EGFR 或 KRAS 中未检测到突变。研究表明，大多数NPC细胞系对吉非替尼具有固有的耐药性（HK1细胞除外），需要进一步的研究来确认EGFR基因扩增和持续的AKT激活是否会影响NPC对吉非替尼的反应。4 种 NPC 细胞系之间的 EGFR 配体表达没有差异。在对吉非替尼无反应的鼻咽癌样本中，分别有 50% 和 60% 显示出细胞质和核 pi-EGFR 表达，33% 显示出 p-AKT 表达。在 EGFR 或 KRAS 中未检测到突变。研究表明，大多数NPC细胞系对吉非替尼具有固有的耐药性（HK1细胞除外），需要进一步的研究来确认EGFR基因扩增和持续的AKT激活是否会影响NPC对吉非替尼的反应。

在这项研究中，发现吉非替尼 () 在人 NPC 细胞系中抑制细胞生长和侵袭，诱导细胞凋亡和 G1 周期停滞，这与之前在其他癌症类型中的报道一致。然而，实现这些效果所需的相对较高的浓度表明，除 HK1 外，大多数 NPC 细胞系对吉非替尼具有固有的耐药性。此外，吉非替尼处理的IC50浓度显着抑制了EGF诱导的重要下游介质的磷酸化，这与HK1和HONE-1细胞中的MAPK相似，但AKT激活似乎在两种细胞中的浓度相似。 . 这些结果表明有必要评估 EGFR 及其下游信号介质的激活水平、配体表达、NPC 中 EGFR 突变和基因扩增的存在，并通过吉非替尼敏感性的代表性分子谱阐明这些。变化的分子基础。(HK1) 和抗性细胞系 (HONE-1).

这两种细胞系在 EGFR 和下游介质的基本激活水平上有所不同。HK1 细胞表达更高水平的 p-EGFR 和 p-MAPK，而 HONE-1 表达更高水平的 p-AKT 和 p-。然而，在EGF刺激下，两种细胞系的MAPK、AKT和活化相似，表明这些信号轴基本完整。先前针对其他癌症类型的研究表明，对吉非替尼的耐药性与 MAPK（例如前列腺癌细胞）和 AKT（例如肺和神经胶质瘤细胞）水平升高有关。与我们的研究一致，虽然在低剂量的吉非替尼下很容易抑制激活的增加，但它可以在对吉非替尼耐药的神经胶质瘤细胞中找到。像我们的 NPC 细胞系一样，在抗吉非替尼的神经胶质瘤细胞中，与 EGFR 相比，

发现EGFR在对吉非替尼敏感的HK1细胞系中扩增。基因拷贝数增加或EGFR基因扩增是NPC常见的事件，EGFR扩增是否能提高NPC对吉非替尼的敏感性尚需进一步验证。这得到了肺癌样本研究的支持，其中 EGFR 拷贝数的增加与对吉非替尼的更好反应相关。

我们的体外数据表明，对吉非替尼（对非替尼耐药的参与者。由于未观察到临床反应，该研究在进入 15 名患者后终止，因此当前研究中获得的活检数量相对较少。大约 33%（3/9 样本）的肿瘤弱表达 p-AKT，这与之前报告中报道的 40% p-AKT 过表达率一致。超过 50% 的当前队列（5/9 样本）未显示细胞质 EGFR 表达，超过 60% 表达中度至强核 EGFR 表达——后者是某些癌症的负面预后因素。这是出乎意料的，因为我们之前的报告发现超过 80% 的 NPC 过表达细胞质 EGFR。然而，可用的肿瘤样本数量很少，因此很难得出结论。来自吉非替尼 () 耐药患者的 NPC 肿瘤中低水平的 AKT 激活与先前的肺癌研究一致，其中 p-AKT 表达的缺乏与吉非替尼治疗后较差的临床结果相关。

总之，高水平的基础 EGFR 激活（可能来自 EGFR 基因扩增）是对吉非替尼（应进一步评估 EGFR 激活和基因扩增的肿瘤状态，作为在涉及 EGFR 抑制剂的临床试验中选择患者的生物标志物。扫描下方微信二维码了解更多：