靶向药物诱导的间质性肺炎之后还能用靶向药吗？

靶向药物奥希替尼（）的关键核心地位怎么强调都不为过。这种药物就像是EGFR靶向的肺腺癌患者的最后一道防线，但无论我们多么小心和祈祷，耐药性的问题总是无法避免的。

我一直提倡用进化的思维来理解和识别肿瘤，也用进化的策略来用自己的治疗手段，比如靶向药物、免疫药物如PD-1、传统放化疗等，如何通过适当的组合和使用这些治疗措施的顺序来为患者实现最佳的生存获益？

今天给大家带来了一个比较特殊的案例。希望这个案例能给广大患者一些启示和思考。

间质性肺炎后可以使用靶向药物吗？

这位38岁的女性非小细胞肺癌患者EGFR基因有敏感突变，也有突变。用第三代EGFR靶向药物奥希替尼治疗后，出现间质性肺炎。后来，患者使用了PD-1药物纳武单抗（）。重复使用PD-1治疗靶向药物性间质性肺炎是非常危险的，但该文献报道在治疗后，患者再次给予奥希替尼有效，即复敏。你在这里可能有多少问题？

该患者在发生间质性肺炎时是否已经对奥希替尼耐药？

EGFR突变患者不能使用PD-1吗？为什么对这个病人有效。

PD-1 使用后奥希替尼复敏的证据是什么？

带着这些疑问，我们来看看文献报道的案例。

患者的治疗经历

患者为 38 岁女性，不吸烟。2014年12月发现肩痛、呼吸困难，2015年1月在医院确诊为IV期肺腺癌，基因突变检测结果显示在EGFR基因的21位之外。质子敏感突变。他接受了贝伐珠单抗和厄洛替尼（特罗凯）的治疗，然后接受了培美曲塞和卡铂的化疗。

2016年2月使用PD-1药物纳武单抗，剂量为3mg/kg，治疗周期为2周，一个疗程为4个疗程。但它没有显示出显着的功效。CT引导的活检基因检测发现，除了突变，基因检测也发现了突变。它是第一代靶向药物中EGFR基因的经典耐药突变。可以用于这种突变的药物是奥希替尼，也就是特蕾莎。

这说明，在开始免疫治疗之前，应明确产生耐药性的原因，而不是做出理所当然的选择。

2016年4月，由于肿瘤进展迅速，这个疗程的PD-1药物纳武单抗治疗在患者基因检测结果8天后2月发现EGFR基因突变，于是患者开始使用第三次EGFR替代治疗TKI 或 治疗的剂量为每天 80 毫克。

奥希替尼治疗开始后31天，即1个月后，患者主诉低热、气短、低氧血症等，胸部影像学检查显示奥希替尼抗肿瘤作用良好，对侧面增厚 胸膜和胸腔积液都得到了改善。但考虑到奥希替尼引起的间质性肺炎，患者停止使用奥希替尼。【注意：奥西替尼的说明书也有风险提示：仔细检查肺部症状（呼吸困难、咳嗽、发热）急性发作和/或不明原因加重的患者，排除ILD，在寻找这些症状的原因时，对这种药物的用药产品应暂停。如果诊断出 ILD，应永久停用本品并采取必要的治疗措施。】

可见，在EGFR靶点明确的患者中，靶向治疗的效果非常显着，但同时也要注意药物引起的副作用。

停用奥希替尼1周后，患者症状逐渐缓解。考虑到奥希替尼的良好疗效，患者再次使用奥希替尼。然而，在奥希替尼恢复使用一周后，患者的症状恶化。胸部CT扫描显示肿瘤缩小，但出现严重的间质性肺炎。经过一系列检查，推测是奥希替尼引起的间质性肺炎。

停用奥希替尼后，双侧肺的症状和阴影逐渐减轻，无需使用类固醇，并进一步持续存在。间质性肺炎是奥希替尼的病因。停用奥希替尼两个月后，胸部 CT 显示弥漫性、弱磨玻璃影完全消失，但右侧胸膜增厚，肿瘤进展。

2016年8月，患者使用多西他赛联合雷莫芦单抗（10mg/kg）化疗4个疗程，后接受吉西他滨单药2个疗程。然而，这些传统的化学疗法并没有取得明显的治疗效果。肿瘤引起的疼痛加重，盐酸羟考酮无法控制。因此，需要仔细考虑奥希替尼重复使用的潜在益处以及可能再次带来的间质性肺炎风险。

征得家属知情同意后，重新开始使用奥希替尼，剂量为每天80mg。一周后，患者的症状有所缓解。右侧的肿瘤开始缩小。奥希替尼治疗3个月后，影像学检查显示胸膜肿瘤处于缓解期，没有迹象表明是奥希替尼诱导的间质性肺炎（ILD）。患者继续使用奥希替尼进行治疗。

PD-1和奥希替尼联合使用的风险

这是2017年8月发表的文件，也是奥希替尼引起的间质性肺炎的首个报告。奥希替尼引起间质性肺炎 (ILD) 的概率为 3%。在 1% 的病历中可以观察到 5 级症状。但PD-1诱发肺毒性的概率达到9%，其中2%达到5级。最近有报道称奥希替尼联合PD-L1单克隆抗体的间质性肺毒性达到38%，因此PD- 1 治疗可能会增强靶向药物诱发的间质性肺病。

在本文的案例中，奥希替尼是在纳武单抗治疗后一周开始的。这实际上是一个非常危险的因素。也可能与奥希替尼引起的间质性肺病有关。即在PD-1治疗后，EGFR-TKI很快重启，这可能会增加患者发生间质性肺炎的风险。

现在让我们回顾一下我们在开始时提出的三个问题。

奥希替尼停药前无耐药性，患者治疗效果很好。停药的原因是严重的间质性肺炎。

该患者于2015年1月接受厄洛替尼治疗，2016年2月接受PD-1纳武单抗治疗。推测可能的原因是没有确凿的基因检测医学证据和4个疗程的PD-1治疗未显示疗效，但对于后续使用奥希替尼，造成间质性肺炎和种植可能存在隐患。

奥希替尼再次使用后，如何评价疗效？根据CT影像证据，病灶明显缩小，似乎没有再次引起间质性肺炎。

可见，在调整任何治疗方案之前，都需要采取适当的检测手段，了解自己和敌人的病情，以免走弯路，浪费最佳治疗时机，造成可避免的副作用。同时，对于EGFR靶点明确的患者，靶向治疗的效果非常显着，不需要免疫治疗。

在这里我强调提醒广大患者，其实药物有这么多。药物的使用，比如使用士兵，往往会导致整个治疗的被动。通过这篇文章，我们必须注意免疫治疗药物PD-1和EGFR-TKI的联合使用，这可能会增加间质性肺炎的风险。

参考：

1、 N, et al., in a with non--lung with. 新的。2017 年 5 月 2.

2、 N，- 具有抗 PD1 的肺。新的。2017年2月;35(1):105-107.返回搜狐查看更多