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如何合理有序地使用现有的ALK抑制剂？在第一代克唑替尼耐药治疗后，序贯ALK抑制剂的效果并不令人满意，总体ORR在39%至83%之间，中位PFS在5.7至13.4个月之间。舍曲林治疗的阿列替尼难治患者的中位PFS为3.7个月，布加迪尼随后阿列替尼治疗的患者的随访PFS为4.4个月。劳拉替尼的II期临床研究表明，它可以给未能服用第二代ALK抑制剂的患者带来益处，ORR为37.5-40.3%。
为了更好地利用现有的ALK抑制剂，不仅需要在治疗前明确患者伴随突变和融合的类型，还需要明确后续耐药机制，了解耐药后治疗的研究成果，以及耐药后下一步如何治疗。ALK抑制剂的获得性耐药机制主要分为ALK依赖性耐药机制和ALK非依赖性耐药机制。前者主要包括ALK抗性突变和基因拷贝数增加；后者包括组内旁路激活(其他驱动基因)、组织学转化和表型改变。
ALK-TKI有很多选择。G1202突变是第二代ALK-TKI最常见的耐药突变。从临床研究结果来看，劳拉替尼对该部位有较好的抑制作用。F1174耐药突变患者可选择阿列替尼和洛替尼，I1171突变患者可选择5-羟色胺和洛替尼。总之，需要越来越多的临床试验来证实ALK-TKI序贯疗法的精细化和精准化，其中重要的是明确伴随的突变状态和耐药机制，以及后续治疗的选择。
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