奥希替尼的pfs 转移性非小细胞肺癌壁报晚期靶向治疗优化和耐药机制研究

年会“转移性非小细胞肺癌”海报环节，选取4篇关于EGFR突变晚期靶向治疗优化及耐药机制探索的摘要进行海报讨论，邀请韩国安明珠教授要当场发表意见。以下为研究内容及专家点评。

9017 奥希替尼 vs. 多西他赛联合贝伐单抗（A+T）用于EGFR突变的三线治疗

这项 III 期研究纳入了接受 EGFR-TKI 和一线化疗的晚期非鳞状、组织或血浆 EGFR 突变检测患者。1:1 随机接受奥希替尼（80mg/天）或 T（75mg/m2）+A（7.5mg/kg），药物治疗直至疾病进展或无法耐受毒性。A+T 中的患者组进展后可交叉接受奥希替尼治疗，主要终点为无进展生存期（PFS），次要终点为客观缓解率（ORR）、毒性和总生存期（OS）。

147例患者接受治疗，奥希替尼组和A+T组分别为74例和73例；两组的中位PFS分别为10.2m和2.95m（HR 0.23；95%CI，0.12-0.38；P

综上所述

对于EGFR突变的三线治疗，奥希替尼的ORR和PFS明显优于A+T。

评论

与之前的临床研究数据（AURA I期和AURA II期研究分析）相比，ORR（61.6%）和PFS（1 0.2m）具有可比性。根据阳性结果，应推荐奥希替尼作为EGFR-TKI耐药后突变的二线治疗。本研究中A+T组疗效较差，该方案在EGFR-TKI耐药后突变三线治疗中的作用尚不清楚。

9018血浆中突变EGFR的完全清除可预测奥希替尼的疗效

入组EGFR-TKI耐药的AURA I期研究后，检测到患者组织或血浆发生突变。治疗6周后收集基线和奥希替尼（20-）血浆，并使用数字PCR检测血浆中的EGFR突变（和）。在基线时可检测到 EGFR 突变的患者中，比较治疗 6 周后血浆中存在或不存在 EGFR 突变的患者的疗效。

在具有基线 T790 突变的 160 名患者中，检测到 143 名基线血浆 EGFR 突变。该队列的中位 PFS 为 9.3m（95%CI：8.2-9.7）。治疗 6 周后，92 名血浆突变型 EGFR 患者完全清除(92/143, 64%)，这些患者的中位 PFS (10.8m) 显着优于仍在血浆中的突变 EGFR 患者 (4.2m)；两组也有显着差异（74% vs. 41%）。

综上所述

EGFR突变患者接受奥希替尼治疗6周后，血浆中突变EGFR被完全清除，表明ORR和PFS更好。我们正在积极验证这一结果。

评论

/3的探索性分析还发现，奥希替尼治疗3周和6周后，血浆中存在和未清除突变EGFR的患者的ORR和PFS存在显着差异。这种现象也存在于接受第一代或第二代 EGFR-TKI 治疗的患者中。8 周后血浆中没有 EGFR 突变的患者具有明显更好的中位 PFS（10.1m 与 6.3m）。

基于此，可以假设第一代或第二代EGFR-TKI耐药后EGFR突变患者存在异质性。部分患者可能同时存在其他耐药突变，接受奥希替尼的 PFS 更短。在治疗过程中，非突变的耐药克隆介导了早期耐药性。

概括

奥希替尼治疗6周后，血浆中EGFR突变的存在与否可以预测其临床疗效。但本研究样本量较小，仍需更多研究来验证。仅检测耐药患者的突变是不够的，尤其是6周后血浆中EGFR突变的患者。明确是否存在共存的耐药机制，可以指导后续治疗。

9019随机开放II期研究：接受一线厄洛替尼（E）8周EGFR突变诱导治疗后，病情稳定的患者按1:1的比例分配接受E加或不加MET单克隆抗体（Emi）治疗

接受晚期EGFR突变的一线E8周诱导治疗后，病情稳定的患者以1:1的比例接受Emi(, IV, q2w) + E或E作为单药治疗。分层因素包括 ECOG PS 评分、种族、MET 表达水平和诱导治疗的疗效。主要终点是随机化后的 PFS，次要终点包括安全性、OS、PK 和 MET 表达患者的探索性分析。共纳入181例患者，随机分组141例（Emi+E组71例；E组70例）。在ITT人群中，Emi+E组的中位PFS9.3m，E组9.5m，无显着差异（HR=0.89；90% CI 0.64-1.23；p = 0.534）。

评论

在 EGFR 突变体中，高 MET 表达是预后较差的标志。既往研究对1199例病例进行回顾性分析，探讨MET表达与EGFR-TKI疗效的关系。发现c-MET无表达，表达+、2+、3+的患者比例分别为10.8%、41%、32.5%、1 5. 7%，分别。在 262 名 EGFR 突变患者中，83 名接受了一线 EGFR-TKI 治疗。与野生型患者相比，EGFR突变患者c-MET的表达更强。与阴性患者相比，c-MET阳性患者在EGFR-TKI治疗后的中位PFS明显更短（4.3m vs. 11.9m，P=0.015）。

上述研究进一步支持高MET表达是厄洛替尼的阴性预测标志物。然而，在未经选择的EGFR突变的一线治疗中，联合治疗并不能改善PFS。尽管 MET 高表达的患者可以从联合治疗中受益，但应谨慎解释探索性分析的结果。应开展后续研究探索，采用相应的生物标志物筛选合适的EGFR突变患者，接受MET和EGFR抑制剂联合治疗。

扩增是奥希替尼耐药机制之一

在23例奥希替尼耐药患者中，对组织和血浆进行NGS检测，FISH检测组织中EGFR和MET的扩增情况。其中，13例患者在奥希替尼之前接受过第三代EGFR-TKI治疗（11例，各1例）。标本类型：组织（16例）、血浆（18例）、两者（11例）。

奥希替尼耐药的组织或血浆检测结果见下表1。所有患者仍检测到EGFR突变，15例患者（15/23，65%）经奥希替尼治疗后消失。常见的耐药机制是 MET 扩增（7/23；30%）和 EGFR 突变（5/23；22%）。SCLC转化、/扩增和D60N/FGFR扩增患者各有1例。

2例不同部位活检组织存在耐药异质性。在第八名患者中，血浆和肺结节均发生/突变，但纵隔淋巴结活检的两个部位均为野生型。第 22 名患者在胸腔积液中有 MET 扩增，但未发现肺部病变。11例组织和血浆同时存在的患者中，2例在血浆中发现耐药突变，而在组织中未发现耐药突变。7例MET扩增患者中，3例接受EGFR/MET TKI联合治疗，均达到PR。

在该奥希替尼耐药队列中，MET扩增发生率高于一线TKI耐药患者，患者对EGFR+MET TKI联合治疗有反应。耐药性的异质性强调了组织和血浆检测之间互补性的重要性。

表1.奥希替尼耐药后组织或血浆检测结果

评论

目前第三代EGFR-TKI报道的常见耐药机制包括：1. EGFR基因座改变：3个突变（如）、EGFR消失和EGFR扩增；2. 旁路激活：HER2 扩增、C-MET 扩增；3. 表型变化：EMT，小细胞转化。

本研究使用NGS检测23例奥希替尼耐药患者（并非所有患者都有匹配的组织和血浆）的肿瘤组织和外周血，发现MET扩增是最常见的耐药机制，占30%。比较组织和血浆标本，或不同部位的组织标本，发现患者存在耐药异质性。值得注意的是，3例MET扩增患者在接受奥希替尼+联合治疗后均达到PR。这项研究与之前的报告略有不同。GR 等。对67名奥希替尼耐药患者进行了检测，发现48%的患者有突变消失，30%为(+)/(-)，22%为(+)/(+)。15 名患者接受了血浆 NGS，其中 1 名患者被发现有 HER2 扩增，

在本研究中，c-MET 扩增是奥希替尼最常见的耐药机制。我们需要注意的是，之前有 13 名患者接受过其他 3 代 TKI 治疗，这意味着研究队列是一个更加异质性的群体，可能并不代表奥希替尼的真实耐药机制。基于c-MET扩增的高发生率，后续需要进一步评估奥希替尼联合c-MET抑制剂在耐药患者中的疗效。对于第三代TKI耐药患者，应鼓励反复活检明确耐药机制，并根据耐药机制开展随访研究。目前，奥希替尼一线治疗EGFR突变的研究正在进行中（研究），

评测总结

当EGFR突变体参与联合靶向治疗的临床研究时，应注意基于生物标志物的入选人群筛选。

EGFR突变是一个异质性群体，需要明确患者是否存在其他共存的耐药突变。

第三代EGFR-TKI的耐药机制更为复杂。明确是否同时存在不同的耐药突变，根据耐药机制寻找并验证合适的新治疗策略。