突变EGFR突变方可使用的主要条件是什么？泰瑞沙

【特蕾莎药名】

通用名：甲磺酸奥希替尼片

产品名称：特蕾莎?/?

英文名：

汉语拼音：Pian

【特蕾莎成分】

本品活性成分为甲磺酸奥希替尼

化学名称：N-{2-{[2-(二甲氨基)乙基](甲基)氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙-2-烯酰胺甲磺酸盐

化学结构：

分子式： ·

分子量：595.71

【特蕾莎特质】

本品为浅棕色薄膜衣片，除去包衣后白色至浅棕色。

甲磺酸奥希尼片40mg：一面印有“AZ”和“40”，另一面为空白。

甲磺酸奥希尼片80mg：一面印有“AZ”和“80”，另一面为空白。

【特蕾莎适应症】

本品适用于表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗期间或治疗后疾病进展，经检测证实存在EGFR突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞的成人患者的治疗肺癌（）。

【特蕾莎的用法用量】

本品应由具有抗肿瘤治疗经验的医生开具处方。

在使用本品治疗局部晚期或转移性疾病之前，首先需要明确EGFR突变的状态。使用本品治疗前，应使用经过充分验证的检测方法确定EGFR突变的存在（详见【注意事项】）。

剂量

该产品的推荐剂量为每天 80 毫克，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。

如果您错过服用该产品一次，您应该再次服用该产品，除非下一剂是在 12 小时内。

本品应每天在同一时间服用，随餐服用或空腹服用。

剂量调整

根据患者的个体安全性和耐受性，可暂停或减少用药。如果需要减少剂量，剂量应减少到40毫克，每天一次。

特殊人群

无需根据患者的年龄、体重、性别、种族和吸烟状况调整剂量（参见[药代动力学]）。

肝损害

轻度肝损伤（总胆红素<正常上限（ULN）和天冬氨酸转氨酶（AST）1至1.；或总胆红素1至1.，AST不限）患者无需调整剂量，但此类患者仍应谨慎使用本品。本品对中重度肝损伤患者的安全性和有效性尚不清楚。在获得更多信息之前，不建议将此产品用于中度至重度肝损伤的患者。（参见[药代动力学]）。

肾功能不全

轻中度肾功能损害患者使用本品时无需调整剂量。关于在严重肾功能损害患者中使用本品的数据有限。本品对终末期肾病患者（按总和方程计算的肌酐清除率（CLcr）<15mL/min）或透析患者的安全性和有效性尚不明确。严重或终末期肾功能不全的患者应谨慎使用本品（参见[药代动力学]）。

给药方法

本产品为口服使用。本品应用水整片服用，不得压碎、破碎或咀嚼。

如果患者不能吞咽药物，可将片剂溶解在 50 mL 无碳酸盐水中。片剂应放入水中，不要粉碎，直接搅拌至分散并迅速吞咽。然后加入半杯水，确保杯内没有残留物，然后迅速饮用。不应添加其他液体。

当需要通过胃管喂食时，处理方法与上述相同，不同之处在于药物的初始溶解使用15mL水，随后残留物的洗涤使用15mL水。应根据制造商对鼻胃管的说明喂入 30 mL 液体，同时用适量的水冲洗。这些溶解液和残液应在将片剂加入水中后 30 分钟内服用。

【特蕾莎的不良反应】

安全数据汇总（不考虑因果关系）

在两项全球单臂临床试验（AURA扩展研究二期和AURA 2研究）中，获得了411名既往接受过本品治疗的突变阳性患者的安全性数据，这些患者每天服用的剂量为80毫克。在 411 名患者中，333 名接触该产品至少 6 个月；97 名患者暴露至少 9 个月；然而，12 个月内没有患者受到暴露。

该产品治疗组最常见（>20%）的不良事件是腹泻（42%）、皮疹（41%）、皮肤干燥（31%）和指甲毒性（25%）。

导致剂量减少或治疗中断的最常见不良事件是心电图 QTc 间期延长 (2.2%) 和中性粒细胞减少 (1.9%)。2% 或更多患者报告的严重不良事件是肺炎和肺栓塞。本品治疗组4例患者（1%）出现致命性间质性肺病/非感染性肺炎的不良事件。超过 1 名患者报告的其他致命不良事件包括感染性肺炎（4 名患者）和心脑血管意外/脑出血（2 名患者）。5.服用本品的治疗组中有 6% 的患者因不良事件而停止治疗。

表 2 两项全球单臂研究的发生率 > 10% * 级不良事件和发生率 > NCI 的 2% * 3-4 级不良事件

安全性数据汇总（确定为药物不良反应的一部分）

表3列出了服用本品的患者常见药物不良反应（ADR）发生率。

不良反应根据系统器官分类 (SOC) 列出。在每个系统器官分类中，ADRs按照发生频率排序，频率最高的ADR排在第一位。在每个频率类别中，ADR 按严重性降序排列。另外，根据III的一般概念，对每个ADR的相应发生频率进行分类。这些事件的频率类别是：极其常见（≥1/10)；常见（>1/100 到 <1/ 10)）；罕见（≥1/1,000 到 <1/10< @0)；罕见（≥1/10,000 到 <1/1,000)；极其罕见（<1/10 ,000)；未知（无法根据可用数据进行估计）。本部分仅包括从已结束的研究中获得的数据，其中已知患者的暴露情况。

表3. 研究期间报告的药物不良反应

AURA 17 安全数据汇总

在亚太II期研究（表4. AURA 17，见[临床试验]）中，171名（其中148名为中国患者）既往接受过使用本品治疗的突变阳性患者在亚太地区获得人群 对于安全性数据，这些患者服用的剂量为每天 80 毫克。AURA 17的安全性数据与全球II期安全性数据一致。大多数不良反应的严重程度为 1 级或 2 级。最常报告的 ADR 是：腹泻 (29%) 和皮疹 (20%)。在 AURA 17 研究中，3 级以上不良事件的发生率为 14%。在接受本品每日 80mg 方案治疗的患者中，ADR 剂量减少的患者占 0.6%。1.2% 的患者因不良反应或实验室检查异常而提前停药。

表 4. AURA 17 研究期间报告的药物不良反应

具体药物不良反应描述

间质性肺病 (ILD)

在II期研究期间，6.2%的日本患者发展为ILD，而非日本亚裔患者和非亚裔患者的发生率分别为1.2%和2.4 %。ILD或ILD样不良反应发生的中位时间为2.7个月（见【注意事项】）。

QTc间期延长

在研究的411名患者中，1名患者（0.2%）QTc间期延长并超过，11名患者（2.7%）QTc间期高于基线值延长超过 60 毫秒。本品的药代动力学分析预测，QTc 间期延长的发生率将呈浓度依赖性增加。或研究期间无心律失常报告（见【注意事项】）。

心肌收缩力的变化

并且在研究中（N=411)，在基线和至少1次随访LVEF评估2.4%（9/375)左心室射血分数（LVEF））的患者中) 减少 >10%，并减少到 <50%。

老年患者

在临床研究期间服用奥希替尼的患者中（N=411)，46% 为 65 岁或以上，13% 为 75 岁或以上。与更年轻的患者相比（<65 岁）年龄），≥65 岁的受试者发生更多不良反应（23% vs. 17%）导致研究药物剂量调整（剂量暂停或剂量减少）。患者：与年轻患者相比，老年患者有更多的不良反应3 或以上（32% 对 28%）。

疑似不良反应报告

药品获批后，报告可疑的不良反应非常重要。这将确保持续监控产品的风险收益平衡。

【特丽莎禁忌】

对活性成分或任何赋形剂过敏。

该产品不应与圣约翰草一起服用（参见 [药物相互作用]）。

【特蕾莎注意事项】

EGFR突变状态的评估

在考虑使用本品治疗局部晚期或转移性疾病时，首先需要明确EGFR突变的状态。应使用经过充分验证的检测方法来检测从组织样本中收集的肿瘤 DNA 或从血浆样本中获取的循环肿瘤 DNA ()。

在检测肿瘤 DNA 的突变状态时（通过组织或血浆样本），必须使用稳健、可靠和灵敏的检测方法。

组织或血浆试验后，若突变为阳性，则表明本品可用于治疗。但是，如果使用血浆检测并且结果为阴性，则应尽可能进行组织检测，因为血浆检测可能会出现假阴性结果。

间质性肺病 (ILD)

在临床研究中，曾在使用本品的患者中观察到严重的、危及生命的或致命的间质性肺病（ILD）或 ILD 样不良反应（如非感染性肺炎）。停药后，上述事件大部分会得到改善或减轻。临床研究排除了有 ILD 病史、药物引起的 ILD、需要类固醇治疗的放射性肺炎和活动性 ILD 的临床证据的患者（参见[不良反应]）。

临床研究期间，在接受本品治疗的1221例患者中，9%的患者出现间质性肺病（ILD）或ILD样不良反应（如非感染性肺炎），其中0.3%受试者死亡。在两项 II 期研究中，接受本品治疗的 411 名患者中有 11 名（2.7%）报告了 ILD 或 ILD 样不良反应，其中 3 级或 4 级不良事件占0.@ >7%，1%的患者死亡。研究期间，6.2%的日本患者发生ILD，而亚洲患者和非亚洲患者的发生率分别为1.2%和2.4%（见【不良反应】 ]）。

仔细检查急性发作和/或不明原因的肺部症状加重（呼吸困难、咳嗽、发热）的患者，并排除 ILD。在寻找这些症状的原因时，应暂停本品的用药。如诊断为ILD，应永久停用本品，并采取必要的治疗措施。

QTc间期延长

服用本品的患者出现 QTc 间期延长。QTc 间期延长可导致室性快速性心律失常（如尖端扭转型室速）或猝死的风险增加。或者在研究期间没有心律失常的报告（见[不良反应]）。通过静息心电图（ECG）检测，这两项研究排除了具有临床意义的心律或传导异常（如QTc间期>）的患者（参见[不良反应]）。

如果可能，先天性长 QT 综合征患者应避免使用本品。充血性心力衰竭、电解质异常或使用已知可延长 QTc 间期的药物的患者应定期接受心电图 (ECG) 和电解质监测。至少有两次独立心电图检查提示 QTc 间期>的患者应暂时停用本品直至 QTc 间期<或恢复至基线水平（如基线 QTc 间期）

期>=)，此时可恢复用药，但应按表1减量。 QTc间期延长且有下列任何一种情况的患者需永久停用本品：尖端扭转室性心动过速、多形性室性心动过速，严重心律失常的症状或体征。

心肌收缩力的变化

在临床试验中，2.4% (9/375) 左心室射血分数 (LVEF) 发生在接受奥希替尼治疗的患者中，基线和至少 1 次随访 LVEF 评估降低 >10%，并降至<50%。根据现有的临床试验数据，尚不能确定心肌收缩力的变化是否与本品有因果关系。对于已知有心血管风险且可能影响LVEF的患者，有必要考虑监测心脏功能，包括在基线和用药期间测量 LVEF 功能。对于在使用本品治疗期间出现与心脏事件相关的症状和体征的患者，应考虑包括 LVEF 功能测定在内的心脏监测。

对驾驶和操纵机器的能力的影响

本产品对驾驶和操作机器的能力没有或轻微影响。

【特蕾莎老年用药】

在临床试验中，411 名患者中有 187 名 (45%) 为 65 岁或以上，54 名患者 (13%) 为 75 岁及以上。根据年龄，未观察到有效性的总体差异。探索性分析显示，与 65 岁以下患者相比，65 岁及以上患者 3 级和 4 级不良反应的发生率更高（32% vs 25%），且因不良反应而调整剂量的频率更高（23% 对 17%）。

【特蕾莎药理毒理】

药理作用

奥希替尼是一种表皮生长因子受体（EGFR）激酶抑制剂，与某些EGFR突变体（和外显子19缺失）不可逆结合的浓度比野生型低约9倍。在细胞培养和动物肿瘤异种移植模型中，奥希替尼对携带EGFR突变（/,,/外显子19缺失和外显子19缺失）的非小细胞肺癌细胞系具有抗肿瘤作用。EGFR基因扩增型抗肿瘤活性较弱。口服奥希替尼后，在血浆中发现了两种药理活性代谢物（以及约 10% 的原始化合物），其抑制特性与奥希替尼相似。奥希替尼的疗效与奥希替尼相似，但它对EGFR外显子19缺失和突变（约8倍）和野生型（约15倍）的活性更高。体外实验表明，在临床浓度下，奥希替尼还可以抑制HER2、HER3、HER4、ACK1和BLK的活性。

毒理学研究

基因毒性：奥希替尼Ames试验、小鼠淋巴瘤细胞试验、大鼠体内微核试验结果均为阴性。

生殖毒性：动物研究表明，奥希替尼可能会损害雄性动物的生育能力。大鼠和狗给予奥希替尼1个月或更长时间，睾丸呈退行性变化，大鼠的变化是可逆的。大鼠给予奥希替尼 40mg/kg 剂量约 10 周后，当暴露0.推荐人用剂量 80mg 下 AUC 的 5 倍时，未给药雌性小鼠与雌性小鼠交配后可见胚胎植入前给予雄性小鼠损失的增加表明雄性大鼠的生育能力有所下降。

根据动物研究结果，奥希替尼可能会损害雌性动物的生育能力。重复给药毒性试验结果表明，大鼠给予奥希替尼1个月或更长时间，当暴露量0.推荐人用剂量80mg时AUC的3倍时，观察到大鼠出现烦躁不安的组织学变化，如如卵巢黄体变性和子宫和阴道上皮细胞变薄。给药1个月后卵巢变化的观察结果是可逆的。雌性生育力研究表明，雌性大鼠从交配前两周到怀孕第 8 天服用 20 毫克/公斤/天的奥赛替尼（约为推荐人用剂量 80 毫克/天 Cmax 的 1. 5 倍）。对雌性小鼠没有影响' s 性周期和怀孕动物的数量有关，但它会导致早期胚胎死亡。雌性大鼠在停药1个月后交配是可逆的。

在大鼠胚胎/胎儿发育毒性试验中，妊娠大鼠从胚胎植入前至器官形成结束后（妊娠第 2 天至第 20 天）给予 20 mg/kg/day （血浆暴露量约为临床暴露量） 1.5次），可以看到着床后的损失和胚胎的早期死亡。从植入到硬腭闭合期间（妊娠第 6 天至第 16 天），妊娠大鼠给予奥希替尼 1 mg/kg/day 或更高的剂量（AUC 值为 0.1 倍）推荐剂量80mg))，与对照组相比，药物组的胎儿畸形率和突变率有可疑的增加。

在围产期毒性试验中，妊娠大鼠从器官形成至泌乳第 6 天给予奥希替尼 30mg/kg/天。可以看出，总窝产仔数减少，产后死亡人数增加；在20mg/kg/天的剂量下，观察到出生时幼仔的平均体重略有下降，出生后死亡率增加。幼仔的平均体重在泌乳第4-6天开始增加。

致癌性：尚未对奥希替尼的致癌性进行研究。

肝损害

奥希替尼主要通过肝脏消除。因此，肝功能损害患者服用本品后暴露量可能增加。没有对有肝损伤的受试者进行药代动力学研究。根据人群 PK 分析，肝功能指标（ALT、AST 和胆红素）与奥希替尼暴露量之间没有显着关系。血清白蛋白是肝损伤的标志物，对奥希替尼的 PK 有影响。已开展的临床研究排除了 AST 或 ALT>2.5x 正常上限（ULN）的患者，或如果是由恶性肿瘤本身引起的，>5.或总胆红素>1.病人。基于对 44 名轻度肝功能损害患者和 330 名肝功能正常患者的药代动力学分析，两类患者对本品的接触相似。关于在肝损伤患者中使用本品的数据有限（见【用法用量】）。

肾功能不全

尚未对肾功能受损的受试者进行药代动力学研究。基于 330 名轻度肾损害患者（CLcr 60 至 <90mL/min）、149 名中度肾损害患者（CLcr 30 至 <60mL/min）和 3 名重度肾损害患者（CLcr 15 至 <30mL/min） . /min) 和 295 名肾功能正常 (≥90mL/min) 患者的群体药代动力学分析。这些患者在服用奥希替尼后有相似的暴露。严重的肾功能损害可能会影响肝脏清除的药物的清除。CLcr≤15mL/min的患者不包括在临床研究中。

奥希替尼具有缓慢至中度和持久的吸收。单次和多次给药后，观察到奥希替尼（40 mg 至 80 mg）的暴露量与给药剂量大致成比例增加。奥希替尼具有低至中等的表观清除率（单次给药后 14.2L/小时，多次给药后 15.3L/小时）并且分布广泛（）。

奥希替尼单次给药后，半衰期约为40小时，给药后15天内达到稳态。多次给药后达到稳态时（第二个周期的第一天），暴露累积约3.3次，稳态具有平坦的药代动力学特征。两种活性代谢物和稳态显示出与奥希替尼相似的平坦药代动力学特征，各自以稳态奥希替尼暴露量的约 12% 至 15% 循环。

与亚洲和非亚洲患者相比，中国患者口服奥希替尼的药代动力学特征相似，奥希替尼的暴露量不受种族因素的影响。

【特蕾莎的存放】

低于 30°C 储存。

【特丽莎包装】

双铝泡罩包装，每盒30片（3板）。

双铝泡罩包装，每盒10片（1板）。

【特蕾莎的有效期】

36 个月。

【德丽莎的执行标准】

进口药品注册标准。

【特蕾莎批准号】

进口药品注册号40mg：

进口药品注册号80mg：

【特蕾莎制造企业】

公司名称：AB

生产地址：G??gen, SE-151 85 S?dert?lje, 瑞典