宫颈癌单抗对晚期和复发型宫颈癌的靶向治疗进行综述

宫颈癌是严重威胁妇女健康和生命的最常见的妇科恶性肿瘤，多发生在发展中国家。发展中国家宫颈癌病例数约占全球的85%。虽然宫颈癌筛查已经比较完善，手术技术、放疗设备、化疗等都在逐步提高，但临床上对于晚期和复发性宫颈癌的治疗效果仍然不尽如人意，预后极差。随着现代分子生物学和基因组学的发展，靶向治疗已成为晚期或复发性宫颈癌治疗的研究热点之一，在宫颈癌的治疗中取得了良好的临床效果。靶向治疗是指在细胞分子水平上针对确定的致癌位点设计相应的治疗药物。药物进入体内，特异性选择致癌位点结合并起作用，使肿瘤细胞特异性死亡而不扩散到周围肿瘤。为了达到提高疗效、减少毒副作用的目的，靶向治疗也被称为“生物导弹”。主要包括抗血管生成药物、聚ADP-核糖聚合酶[poly-(ADP-),PARP]抑制剂、免疫抑制剂和表皮生长因子(,EGF)受体阻滞剂等。复发性宫颈癌。药物进入体内，特异性选择致癌位点结合并起作用，使肿瘤细胞特异性死亡而不扩散到周围肿瘤。为了达到提高疗效、减少毒副作用的目的，靶向治疗也被称为“生物导弹”。主要包括抗血管生成药物、聚ADP-核糖聚合酶[poly-(ADP-),PARP]抑制剂、免疫抑制剂和表皮生长因子(,EGF)受体阻滞剂等。复发性宫颈癌。药物进入体内，特异性选择致癌位点结合并起作用，使肿瘤细胞特异性死亡而不扩散到周围肿瘤。为了达到提高疗效、减少毒副作用的目的，靶向治疗也被称为“生物导弹”。主要包括抗血管生成药物、聚ADP-核糖聚合酶[poly-(ADP-),PARP]抑制剂、免疫抑制剂和表皮生长因子(,EGF)受体阻滞剂等。复发性宫颈癌。为了达到提高疗效、减少毒副作用的目的，靶向治疗也被称为“生物导弹”。主要包括抗血管生成药物、聚ADP-核糖聚合酶[poly-(ADP-),PARP]抑制剂、免疫抑制剂和表皮生长因子(,EGF)受体阻滞剂等。复发性宫颈癌。为了达到提高疗效、减少毒副作用的目的，靶向治疗也被称为“生物导弹”。主要包括抗血管生成药物、聚ADP-核糖聚合酶[poly-(ADP-),PARP]抑制剂、免疫抑制剂和表皮生长因子(,EGF)受体阻滞剂等。复发性宫颈癌。

1 抗血管生成治疗

血管生成是肿瘤发展和转移的关键过程。主要是通过血管内皮生长因子（VEGF）激活细胞表面酪氨酸激酶受体（-1、-2、-3）产生下游信号，促进血管内皮细胞的增殖和迁移，不成熟的内皮细胞生长，血管通透性增加，最终促进新生血管的形成，因此靶向抗血管生成药物可能会阻断肿瘤的新生血管形成过程，对抑制肿瘤生长起到非常重要的作用。

()是宫颈癌治疗中最常用的抗血管生成药物。它是一种人源化的VEGF-A单克隆抗体，可以阻止-1和-2的激活，阻断随后的细胞增殖。贝伐单抗是美国食品药品监督管理局（FDA）批准的首个通过抑制血管生成发挥抗癌作用的新药。研究表明，贝伐单抗联合化疗在治疗复发性宫颈癌中具有显着的抗癌作用。两项 II 期临床试验使用贝伐单抗治疗复发性宫颈癌。第一项试验单独使用贝伐单抗治疗宫颈癌。在试验组的 46 名患者中，11 名 (23%) 处于无进展生存期。5例（11%）部分缓解，药物耐受性良好。然而，在药物毒性方面，3、4级血压升高的发生率约为15%，静脉血栓的发生率约为11%；另一个实验是贝伐单抗和细胞毒性化疗药物（顺铂和拓扑替康）的组合。研究结果表明，临床效果较好，有效率53%（中位生存期4.4个月），39%的患者处于稳定状态（中位生存期2. 2个月），但这种方法的副作用也比较明显，大多数患者（56%～82%）有3～4级血液学毒性。说明贝伐珠单抗联合传统化疗治疗宫颈癌可以提高抗癌疗效，但毒副作用也较大。3、4级血压升高发生率约15%，静脉血栓发生率约11%；另一个实验是贝伐单抗和细胞毒性化疗药物（顺铂和拓扑替康）的组合。研究结果表明，临床效果较好，有效率53%（中位生存期4.4个月），39%的患者处于稳定状态（中位生存期2. 2个月），但这种方法的副作用也比较明显，大多数患者（56%～82%）有3～4级血液学毒性。说明贝伐珠单抗联合传统化疗治疗宫颈癌可以提高抗癌疗效，但毒副作用也较大。3、4级血压升高发生率约15%，静脉血栓发生率约11%；另一个实验是贝伐单抗和细胞毒性化疗药物（顺铂和拓扑替康）的组合。研究结果表明，临床效果较好，有效率53%（中位生存期4.4个月），39%的患者处于稳定状态（中位生存期2. 2个月），但这种方法的副作用也比较明显，大多数患者（56%～82%）有3～4级血液学毒性。说明贝伐珠单抗联合传统化疗治疗宫颈癌可以提高抗癌疗效，但毒副作用也较大。另一个实验是贝伐单抗和细胞毒性化疗药物（顺铂和拓扑替康）的组合。研究结果表明，临床效果较好，有效率53%（中位生存期4.4个月），39%的患者处于稳定状态（中位生存期2. 2个月），但这种方法的副作用也比较明显，大多数患者（56%～82%）有3～4级血液学毒性。说明贝伐珠单抗联合传统化疗治疗宫颈癌可以提高抗癌疗效，但毒副作用也较大。另一个实验是贝伐单抗和细胞毒性化疗药物（顺铂和拓扑替康）的组合。研究结果表明，临床效果较好，有效率53%（中位生存期4.4个月），39%的患者处于稳定状态（中位生存期2. 2个月），但这种方法的副作用也比较明显，大多数患者（56%～82%）有3～4级血液学毒性。说明贝伐珠单抗联合传统化疗治疗宫颈癌可以提高抗癌疗效，但毒副作用也较大。@4.4 个月），39% 的患者处于稳定状态（中位生存时间 2.2 个月），但是这种方法的副作用也比较明显，大多数患者（56% 到 82 %) 具有 3 至 4 级血液学毒性。说明贝伐珠单抗联合传统化疗治疗宫颈癌可以提高抗癌疗效，但毒副作用也较大。@4.4 个月），39% 的患者处于稳定状态（中位生存时间 2.2 个月），但是这种方法的副作用也比较明显，大多数患者（56% 到 82 %) 具有 3 至 4 级血液学毒性。说明贝伐珠单抗联合传统化疗治疗宫颈癌可以提高抗癌疗效，但毒副作用也较大。

舒尼替尼()是一种多受体酪氨酸激酶抑制剂，可有效抑制血小板衍生生长因子受体和干细胞因子受体c-kit。一项 II 期临床试验使用舒尼替尼治疗晚期和转移性宫颈癌。结果显示，单独使用舒尼替尼的中位无进展生存期为3.5个月，而联合放化疗组的中位无进展生存期为7. 4个月，说明舒尼替尼联合传统的放化疗可以提高抗癌效果，而单一疗法的效果较差，副作用远高于其他抗血管生成药物。

()和()分别能抑制EGF和EGF，是酪氨酸激酶抑制剂。在复发性宫颈癌单药或联合治疗的II期临床试验中，联合治疗组多因不良反应而停止，帕唑帕尼单药治疗疗效优于拉帕替尼（19%）。vs. 9%），总生存期明显优于拉帕替尼（50.7 周 vs. 37 周），药物最常见的毒性作用——腹泻发生率相似（11% vs. 13 %） ）。帕唑帕尼治疗患者的中位总生存期优于拉帕替尼治疗患者[49.7 周 vs. 44.1 周，风险比 (HR)=0.96 , 90%CI 为 0.71～1.30, P=0.407],

() 是一种酪氨酸激酶抑制剂。在II期临床试验中，它联合卡铂和紫杉醇治疗转移性或复发性宫颈癌患者。结果发现，西地尼布治疗组的无进展生存期明显长于安慰剂组（8.1个月对比6.7个月，HR=0.58， 80%CI为0.40～0.85，片面P=0.03 2），但同时毒副作用也增加了【腹泻（ 16% vs. 3%）、高血压（34% vs. 11%）、中性粒细胞减少症（16% vs. 0） 等][11]。

2 表皮生长因子受体（EGFR）阻滞剂

EGFR是上皮细胞的基本信号通路。它具有酪氨酸激酶活性。一旦与EGF结合，就能激活细胞核内的相关基因，从而促进细胞分裂和增殖。EGFR抑制剂可以阻断EGFR与配体的结合，抑制受体酪氨酸激酶磷酸化，抑制肿瘤细胞的生长。EGFR抑制剂主要包括两大类：①EGFR单克隆抗体，主要有西妥昔单抗（）、曲妥珠单抗（）等；②EGFR酪氨酸激酶抑制剂，主要有吉非替尼()、厄洛替尼()等。

西妥昔单抗是一种作用于 EGFR 的人-鼠嵌合 IgG1 单克隆抗体。它可以特异性靶向 EGFR，阻止其与配体结合，并抑制酪氨酸激酶 (TK) 磷酸化。切断细胞内信号转导，从而抑制肿瘤细胞的增殖并诱导其凋亡。德拉等人。西妥昔单抗联合放化疗治疗晚期或复发性宫颈癌，结果表明药物联合治疗效果更好。西妥昔单抗联合顺铂用于治疗晚期和复发性宫颈癌。结果显示，27%的患者达到临床缓解。中位无进展生存期为3.91 个月，总生存期为8.77 个月。邓克红等人联合使用西妥昔单抗和奈达铂，观察宫颈癌HeLa细胞增殖的影响。结果表明，单独使用西妥昔单抗不能抑制HeLa细胞的增殖，且与药物浓度和使用时间无关。两者联合应用显着增强了奈达铂对HeLa细胞的抑制作用。结论是西妥昔单抗可以增强HeLa细胞对奈达铂化疗的敏感性。

吉非替尼可竞争EGFR-TK催化区的Mg-ATP结合位点，阻断其信号传递，抑制丝裂原活化蛋白激酶的激活，促进细胞凋亡。研究表明，应用大剂量吉非替尼对宫颈癌细胞增殖有显着抑制作用，吉非替尼联合放疗治疗晚期宫颈癌可提高放疗对宫颈癌细胞的辐射敏感性。一项研究报道，在治疗20例复发或转移性宫颈癌中，联合吉非替尼250 mg/d治疗，与非吉非替尼组相比，结果显示实验组患者的中位生存时间更好. 对照组增加37.5%，

厄洛替尼是一种小分子受体酪氨酸激酶可逆抑制剂，可与受体酪氨酸激酶竞争性结合，阻断下游增殖信号的传递，抑制癌细胞的增殖活性。厄洛替尼和顺铂联合同步放化疗治疗晚期宫颈癌的II期临床试验。平均治疗时间为77天。平均随访时间为 63.2 个月。结果显示，53例患者（95.1%）临床缓解，3年累积生存率为82.3%。大多数患者对治疗耐受良好，副作用不明显。

3 PARP抑制剂

PARP是一种单链DNA修复酶，可以修复DNA复制过程中的单链损伤。它具有维持染色体结构完整性、参与DNA损伤修复、维持基因组稳定性等重要功能。目前PARP家族共有18个亚型，其中只有6个可以进行DNA修复，而PARP-1和PARP-2是目前研究最多的亚型。体内外研究证实，PARP抑制剂可以增强癌细胞对化疗和放疗的敏感性[18]。

奥拉帕尼 () 是一种强效的 PARP-1 抑制剂。研究发现它对乳腺癌易感基因1/2（/2）突变）患者有较好的疗效。因此，其相关的临床研究大多围绕/2突变率高的恶性肿瘤（如如卵巢癌和乳腺癌）。

等。评估了另一种 PARP 抑制剂和拓扑替康 () 在治疗复发性或晚期宫颈癌中的作用。研究结果显示，7%的患者部分缓解，37%的患者病情稳定，中位无进展生存期为2个月，总生存期为8个月。另一项治疗联合细胞毒化疗的研究中，29例患者处于疾病可控期，2例（6.9%）完全缓解，8例（27.6%）部分缓解, 12 例 (41.4%) 病情稳定。虽然这两种治疗的临床治疗效果都不尽如人意，但PARP抑制剂是否更适合宫颈癌的治疗（剂量、组合、患者人数等）。

4 免疫检查点抑制剂

免疫检查点是免疫抑制信号，可以通过调节免疫反应的强度和广度来防止正常组织被破坏。免疫检查点疗法是一种通过共刺激或共抑制信号等一系列途径调节T细胞活性以提高抗肿瘤免疫反应的治疗方法。细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 4（--4，CTLA-4） 和程序性死亡受体 1（-1，PD-1））和配体 PD-L1 是目前研究的相对免疫检查点分子。美国FDA批准的三种免疫检查点抑制剂针对上述两种免疫检查点分子，即CTLA-4抑制剂和PD-1抑制剂。

它是一种单克隆抗体，可以抑制 CTLA-4 的活性。它的主要功能是帮助人体免疫系统识别和攻击黑色素瘤细胞。但由于其毒副作用较大，学者们将目光转向了另一种免疫检查点抑制剂，即PD-1。PD-1是T细胞表面重要的抑制分子，其配体为PD-L1和PD-L2，在免疫反应过程中对肿瘤微环境起重要作用。一项研究使用联合放疗来评估该药物在 IB2 至 IVA 期患者早期治疗中的安全性和耐受性；对其他癌症类型的研究报告称，免疫检查点抑制剂联合疫苗可能更有效地治疗晚期或复发性宫颈癌，这可以增加T细胞的活性，防止病毒逃避免疫反应。此外，研究发现CTLA-4抑制剂的不良反应比较严重，而PD-1抑制剂的副作用相对较轻，后者明显优于前者，效果优于现有的化疗和放疗。

与传统的细胞毒化疗相比，免疫检查点抑制剂具有独特的副作用，可适当用于评估治疗相关的副作用和有效性。免疫检查点抑制剂的不良反应称为免疫相关不良事件，主要包括自身免疫表现。几种常见的免疫相关不良事件包括皮肤变化、腹泻、结肠炎和内分泌疾病；不常见的包括肺炎、淀粉酶和脂肪酶升高以及肾功能不全。治疗的一般原则包括对症和支持治疗、糖皮质激素和免疫抑制剂。

5 结论

复发性和晚期宫颈癌的预后较差。化疗缓解率在20%～36%之间，生存期不到1年。贝伐单抗联合化疗提高了晚期或复发宫颈癌的总体生存率。同时，这一结果促进了其他靶向治疗的研究，包括抗血管生成药物和受体酪氨酸激酶抑制剂的应用。近年来，PARP抑制剂成为恶性肿瘤靶向治疗研究的热点，放化疗联合具有增敏作用。免疫检查点抑制剂的初步研究是有希望的，但仍在探索中。这些研究将为复发和晚期宫颈癌的治疗提供新的思路和依据，

总结：宫颈癌是最常见的妇科恶性肿瘤，在发展中国家约占全球的85%，晚期和复发性宫颈癌的预后极差。

治疗：1 抗血管生成治疗

贝伐珠单抗联合传统化疗治疗宫颈癌可以提高抗癌疗效，但毒副作用也较大。舒尼替尼联合传统放化疗可以提高抗癌效果，而单一治疗效果较差，其副作用远高于其他抗血管生成药物帕唑帕尼。对晚期宫颈癌疗效较好，安全。性更好。西地尼布治疗组的无进展生存期明显长于安慰剂组

2、表皮生长因子受体（EGFR）阻滞剂

（1）西妥昔单抗可以增强HeLa细胞对奈达铂化疗的敏感性。

（2）吉非替尼对复发性或转移性宫颈癌有很好的治疗效果。

（3）厄洛替尼大部分患者耐受良好，副作用不明显

3、PARP抑制剂

奥拉帕尼和其他人需要进一步探索。

4 免疫检查点抑制剂

CTLA-4抑制剂的不良反应比较严重，而PD-1抑制剂的副作用相对较轻，后者明显优于前者，效果优于现有的化疗和放疗。它仍在探索中。

文章《宫颈癌靶向治疗研究进展》发表于2017年6月《国际妇产科学杂志》第44卷第3期。作者王静。文章由正诚夏义整理，欢迎关注知乎号：正诚夏义，欢迎关注肿瘤学。