驱动基因阳性的非小细胞肺癌患者的首选靶向治疗

驱动基因阳性的非小细胞肺癌是靶向治疗的首选，驱动基因阴性的非小细胞肺癌是免疫治疗的首选。根据各种指南和建议，两种治疗策略的选择已经“毫无疑问”。但就目前的靶向药物治疗而言，治疗一段时间后也会出现耐药性，奥希替尼也不例外。

2021年奥希替尼耐药解决方案

奥希替尼目前广泛应用于临床。截至2021年6月，奥希替尼已在我国和国际上获批适应症。

本文总结了奥希替尼治疗耐药后的治疗策略。

首先，我们来看看奥希替尼的耐药机制。

研究发现，奥希替尼的耐药机制还可以分为EGFR依赖机制、EGFR非依赖机制、组织学类型转化等其他机制。需要强调的是，奥希替尼出现后一线应用和后线应用的耐药机制并不完全相同。

在第三代 TKI 的一线应用中，EGFR 依赖性耐药通路的发生率相对较低，最常见的是耐药突变，仅占所有耐药机制的 7%。EGFR非依赖性途径，即旁路激活较为常见，其中最常见的是MET扩增，占15%，此外还有其他基因的扩增、突变和融合。在一线应用中，组织学转化表型改变的发生率也比较高，可见小细胞肺癌（SCLC）转化、鳞状细胞癌转化、肉瘤转化。

三代药二线应用的耐药机制与一线应用的耐药机制不尽相同。10%～26%的EGFR有3个突变，高于一线应用。绕过和表型转化的比例也不同。在二线应用中，部分患者的突变仍然存在，而43%的患者已经丢失。丢失可能更容易绕过耐药机制的激活。

了解了耐药机制后，再看奥希替尼治疗耐药后的后测治疗策略。

耐药后的进展模式主要根据进展的位置和是否为寡进展分为以下两种类型。很少进展和中枢神经系统进展：局部孤立病灶或中枢神经系统病灶。广泛进展：全身或多个部位的显着进展。应对策略可分为两个维度，一个是临床维度，根据症状的有无和进展模式进行处理；另一个是分子机制维度，根据病情制定后续治疗策略。特定的分子抗性机制。

奥希替尼耐药后的治疗策略总结

（1)如果患者病灶增大缓慢，症状没有恶化，可以继续使用第三代TKI，暂时不改变治疗方式，但必须密切监测。一旦突然急速有进展，能及时发现；

（2)对于原病灶变化不大，其他部位寡转移，症状无加重者，可继续第三代药物治疗，加局部病灶治疗；

2021 CSCO 非小细胞指南 IV 期 EGFR 敏感突变耐药后治疗

（3)对于多发转移，或原病灶迅速增大，症状加重的患者，应及时改变治疗策略，采用新的治疗方法。

基于耐药机制制定策略是一种更基本的治疗方法。首先，当患者病情进展时，应尽可能进行第二次活检，这有助于基因检测明确耐药机制。在没有组织的情况下，也可以用验血代替，但准确度稍差。

在奥希替尼耐药患者的基因检测中，继发突变是常见的耐药突变，占15%-20%。有顺势疗法突变和反式突变。

（4）简单突变，第一代TKI可逆转耐药

（5）转变是指与突变相同的等位基因，可以考虑一代结合三代药物治疗。

世界上首次，吴一龙教授团队临床证明，一代结合三代可以有效抑制反式突变。（案例简介如下）

（6）cis 突变，即在与突变不同的等位基因上， 联合西妥昔单抗可能有效。

在一项回顾性队列研究中，15 名顺式突变患者接受布加替尼 + 西妥昔单抗治疗的 ORR（60% vs 10%）、疾病控制率（DCR，100% vs 60%）和中位 PFS（14 个月 vs 3 个月）显着比化疗好。

（7）MET扩增是EGFR靶向耐药的常见原因，约占10%-15%。若发生MET扩增，可在奥希替尼中加入MET抑制剂。研究其中，奥希替尼+赛沃替尼的ORR在患者耐药后达到30%。

（8）如果发生HER2扩增，使用抗HER2药物如DS-8201。

2021 年初发表在《新英格兰医学杂志》上的一项研究显示，对 HER2 阳性肺癌的疗效非常好。对于标准化疗后出现进展的患者，治疗反应率仍可达到55%，中位无进展生存期达到8.2个月，中位总生存时间达到17.8个月。无论 HER2 基因是点突变、扩增还是过度表达，患者都可能从 DS-8201 治疗中受益。

9. 如发生BRAF突变或扩增，可加入抗BRAF药物。

10. 小细胞转化也是奥希替尼耐药机制之一。SCLC 转换应按 SCLC 处理。EP方案或紫杉醇等铂类化疗方案取得了较好的缓解率。

11.JNJ-6372

2020 年 3 月 10 日，FDA 授予肺癌新药 JNJ-6372 突破性治疗指定，用于治疗具有 EGFR 外显子 20 插入突变且在铂类化疗后持续进展的转移性非小细胞肺癌患者。该药物是一种新型EGFR-MET双特异性抗体，靶向激活和耐药的EGFR和MET突变和扩增，有可能使外显子20突变插入患者受益。

12. 拉泽替尼 ()

() 是第三代EGFR靶向药物获准在韩国上市。适用于既往接受过EGFR-TKI治疗的EGFR突变阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的治疗。最新研究数据显示，+（JNJ-372））可治疗对奥希替尼耐药的患者。

I 期研究在 166 名接受奥希替尼治疗出现进展的 EGFR 突变患者中评估了单药治疗加拉泽替尼。根据ASCO 2021年公布的研究结果，未接受化疗的奥希替尼耐药患者联合治疗的反应率为36%。

13.安罗替尼

在研究中，安罗替尼用于晚期患者的三线及后期治疗。在总人群中，与安慰剂相比，安罗替尼将总生存时间 (OS) 延长了 3.33 个月，9.63 个月 vs 6.30 个月。安罗替尼将 PFS 延长 3.67 个月，5.37 个月 vs 1.40 个月。亚组分析显示，接受安罗替尼治疗的 EGFR 患者也可以获得显着的 PFS 和 OS 益处。

14. 奥希替尼剂量加倍：/天

该试验包括 21/21 患有突变的软脑膜转移患者（先前治疗线的中位数=3，均使用 EGFR 靶向药物），每天接受奥希替尼治疗。有8例突变。结果表明，软膜的确认ORR为33.33%，DCR达到76.19%。

15.U3-1402（针对HER3靶向药物）

2020 WCLC 报告了一项 I 期临床研究 () 评估使用 HER3 抑制剂 U3-1402（-，5.6 mg EGFR-TKIs 奥希替尼治疗和铂类化疗治疗晚期 EGFR 突变患者失败后）/ kg) 治疗的安全性和有效性。中位治疗时间3. 5个月，中位随访时间5个月。55%的患者仍在继续治疗。疗效图瀑布图如下：1例达到CR，13例确诊为PR，3例为PR。

16.化疗±奥希替尼用于奥希替尼的一线治疗和EGFR突变阳性患者的临床III期研究设计（2021世界肺癌大会摘要编号P47.11）

该研究是一项随机、双盲临床III期研究，旨在评估化疗+奥希替尼或化疗+安慰剂方案对奥希替尼一线治疗（非中枢神经系统进展）EGFR突变阳性晚期患者疾病进展的影响。阶段 患者有效性和安全性。预计2021年4月完成患者入组，预计2024年9月报告研究结果。

近日，信达生物宣布，信达珠单抗联合达维酮（贝伐珠单抗生物仿制药）和化疗治疗EGFR-TKI治疗失败（包括甲磺酸奥希替尼耐药）EGFR突变的非鳞状随机、双盲、多中心III期临床研究（-3 1） 第一次中期分析达到了主要研究终点。

-31 研究是一项随机、双盲、多中心 III 期临床研究，旨在比较 联合或不联合 和化疗对经 EGFR-TKI 治疗进展的局部晚期或晚期 EGFR 突变的影响。转移性非鳞状非小细胞肺癌患者的有效性和安全性。主要研究终点是评估的无进展生存期 (PFS)，次要研究终点包括总生存期 (OS)、客观缓解率 (ORR) 和安全性。

该研究计划招募了480例病例。入组患者包括接受一、二代EGFR TKI治疗后出现进展且为阴性的患者，以及接受三代EGFR-TKI治疗后出现进展的患者。患者按1:1:1随机分配至信迪利单抗+达鲁通+化疗（培美曲塞+顺铂）组；或信迪利单抗+安慰剂+化疗；或安慰剂+化疗。4个周期的联合治疗后，他们将继续接受维持治疗，直到疾病进展、毒性无法耐受或出现其他需要终止治疗的情况。

独立数据监测委员会（iDMC）进行的第一次中期分析结果显示，在 ITT 人群中，基于盲法独立影像评估委员会（）评估，信迪利单抗联合贝伐单抗和化疗，与化疗相比，显着延长了无进展生存期（PFS），具有统计学意义，达到预设优效标准。信迪利单抗联合化疗与化疗相比数据不成熟，呈现PFS获益趋势。这项研究是世界上第一个随机、双盲、多中心III期临床研究表明，PD-1抑制剂联合抗血管药物和化疗可以显着改善EGFR-TKI治疗进展的非鳞状EGFR突变人群的PFS。为靶向治疗后耐药的后续治疗提供了新思路。

该研究是一项随机对照III期临床试验，旨在探索阿替珠单抗联合贝伐单抗和卡铂紫杉醇（ABCP）治疗晚期非鳞状细胞的一线治疗方法。主要研究终点是意向治疗人群中野生型 (ITT-WT) 患者和 Teff 高 WT 患者的无进展生存期 (PFS)，以及 ITT-WT 人群中的 OS。

EGFR敏感突变患者的中位OS数据在2020年4月的AACR会议上更新。在EGFR敏感突变患者中，ABCP组与BCP组相比，中位OS​​增加11.3个月， 29.4 个月对比 18.1 个月，HR =0.6(95%CI:0.31,1.14）。参与者人数和各组所占比例较小可能会影响统计功效（（ABCP组26例，BCP组32例）。从ABCP组和BCP组的生存曲线可以清楚地看出，生存率两组的曲线在治疗初期就明显分开，说明了明显的获益趋势。此外，在EGFR敏感突变的患者中，与 BCP 组相比，ACP 组没有观察到 OS 获益。

该研究是目前唯一一项在 EGFR 敏感突变患者亚组中受益于 OS 的随机前瞻性 III 期临床试验。对于EGFR TKI治疗失败的晚期治疗，在贝伐珠单抗+化疗标准疗法的基础上联合将成为一种新的治疗选择。

作为第三代EGFR-TKI的代表，奥希替尼拥有丰富的耐药治疗研究布局和多项突破性研究成果。根据基因测序等检查结果，可以为耐药患者制定合适的治疗方案。

奥希替尼耐药后，国内推出了很多特别好的免费临床项目，欢迎大家申请免费使用。

1、贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇或培美曲塞联合或不联合用于未接受化疗的IV期非鳞状非小细胞肺癌患者的随机、双盲、Ⅲ期病例研究。

2.萨沃替尼联合奥希替尼治疗EGFR TKI治疗失败和MET扩增的晚期非小细胞肺癌。

3.四代EGFR-TKI相关临床试验项目

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肺癌临床研究项目总结