妇科肿瘤的靶向治疗，我们是否已经准备就绪，整装待发？

随着肿瘤基础研究的深入，肿瘤治疗进入“靶向与控制”时代，一些高效低毒的分子靶向药物获批进入临床。分子靶向治疗主要是特异性阻断对肿瘤细胞生长起关键作用的信号转导通路，从而达到治疗肿瘤的目的。在发挥抗肿瘤活性的同时，它减少了对正常细胞的不良反应。

对于妇科肿瘤，以往采用以手术、化疗、放疗为主的综合治疗，部分患者可以获得较好的治疗效果。但对于一些相对较晚或复发的患者，尤其是对化疗敏感性较低的患者，分子靶向药物能否为他们提供新的治疗选择？另外，对于妇科肿瘤的靶向治疗，我们准备好了吗？

1、未满足的需求

每年约有 22.50,000 名女性被诊断出患有卵巢癌，超过 140,000 人死于该病。虽然目前的治疗措施有最新的研究进展，包括早期病例的合理分期、最大复位手术、辅助化疗模式和途径（包括腹腔内和剂量密集型方案）、新辅助和姑息性化疗等。卵巢癌复发仍难免，晚期生存率仍令人沮丧。

同样，在资源贫乏国家和资源丰富国家社会经济地位较低的女性中，宫颈癌仍是主要杀手。2012年，有52.80,000名女性患宫颈癌，22.60,000名女性死于宫颈癌。虽然目前的一级预防（HPV疫苗）和二级预防（通过细胞学和/或HPV分型筛查）都有最新的研究进展，但在资源相对有限的国家，大多数女性无法获得疫苗接种或筛查，晚期患者仍然存在。

虽然早期和局部晚期肿瘤可以通过根治性手术、放疗和化疗或两者结合的方式治愈，但在资源贫乏的国家，这些治疗方法会引起患者的恐慌。此外，对于转移性肿瘤患者以及含铂化疗后肿瘤持续或复发的患者，治疗选择仍然非常有限。因此，这两种癌症需要新的治疗方案。

随着各种肿瘤遗传学基础知识的不断积累，为新药的开发开辟了道路。这些新药针对特定的癌症通路量身定制，同时保留了正常细胞并减少了传统化疗药物的毒副作用。

2. 卵巢癌

对于晚期卵巢癌患者，目前新的靶向治疗包括抗血管生成药物和聚 ADP-核糖聚合酶 (PARP) 抑制剂。其他治疗选择包括疫苗和抗 PD-1/PD-L1 治疗。细胞毒药物与靶向药物联合应用多用于通过减少细胞毒药物的剂量和缩短给药间隔来提高治疗效果。

2.1 抗血管生成治疗

新血管形成是指从原始毛细血管或毛细血管后静脉发育出新血管。正常情况下，促血管生成信号和抗血管生成信号通路处于平衡状态，血管生成只有在需要修复时才会开始。该通路依赖于血管内皮生长因子受体（可诱导内皮细胞增殖和迁移，内皮细胞是指参与新生血管形成的原代细胞。

原则上，一旦肿瘤直径超过1mm，仅通过扩散就无法从周围组织获得足够的营养或氧气。有必要刺激新血管的形成以支持肿瘤的进一步生长。缺氧和基因突变启动血管生成并产生血管生成因子，从而激活血管生成的信号通路，例如血管内皮生长因子 (VEGF) 通路。新血管有助于肿瘤生长并为肿瘤扩散提供可能的途径。可以在多个水平上阻断 VEGF 途径。

靶向治疗不同于化疗。该药物不会直接导致细胞杀伤，但会延长肿瘤细胞的进展时间。因此，总的来说，虽然客观治疗反应较低，但可以延长患者的无进展生存期和总生存期。同时，靶向治疗药物也可作为维持治疗。

贝伐单抗是一种靶向 VEGF-A 的单克隆抗体。2004年，美国FDA批准贝伐单抗联合标准化疗作为转移性结直肠癌的一线治疗药物。

“”是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验，纳入了2005年10月至2009年6月的1873名III/IV期上皮性卵巢癌、原发性腹膜癌和输卵管癌患者，他们被随机分为分为标准化疗组（紫杉醇+卡铂治疗）、贝伐珠单抗治疗组（标准化疗联合贝伐珠单抗治疗）和贝伐珠单抗治疗及维持治疗组（标准化疗联合贝伐珠单抗治疗、维持治疗与贝伐珠单抗单药治疗）。三组患者均接受了6个疗程的紫杉醇+卡铂化疗，中位随访时间为17.4个月。分析表明，与标准化疗组相比，贝伐珠单抗治疗组和维持治疗组患者的无进展生存期（PFS）延长了3.8个月（分别为10.3和1个月）4.1个月，P< 0.001），但贝伐珠单抗治疗组患者的PFS并未显着延长。三组患者的总生存期无显着差异。

“”研究是一项国际、开放、随机、对照的III期临床试验。2006年12月至2009年2月，共纳入1528例接受过细胞减灭术且具有复发高危因素的患者。~ IV期卵巢上皮癌患者评估贝伐单抗联合标准化疗在卵巢癌一线治疗中的作用。将研究对象随机分为对照组（紫杉醇+卡铂治疗）和试验组（紫杉醇+卡铂联合贝伐珠单抗治疗，随后进行贝伐珠单抗单药维持治疗，共18个疗程）。研究结果显示，与对照组相比，试验组患者的PFS延长了2.4个月（17.5和1<

上述两项试验表明，贝伐单抗用于卵巢癌患者的初始治疗，可显着延长患者的无进展生存期。贝伐单抗已在欧盟获批用于晚期卵巢癌患者的一线治疗。

“”研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的 III 期临床试验。2007年4月至2010年1月共纳入对铂类药物敏感的复发性上皮性卵巢癌和原发性卵巢癌484例。腹膜或输卵管癌患者随机分为贝伐珠单抗组（贝伐珠单抗联合吉西他滨+卡铂治疗）和单纯化疗组（安慰剂联合吉西他滨+卡铂治疗）6～10个疗程，然后两组接受贝伐珠单抗单药治疗。剂或安慰剂维持治疗直至疾病进展。中位随访时间为 24 个月。分析显示，与化疗组相比，贝伐珠单抗组的PFS延长了4个月（8.4和12.

“”研究是一项开放的、多中心的III期临床试验。2009年10月至2011年4月，共纳入361例铂类耐药复发性卵巢癌患者，评价贝伐珠单抗联合化疗药物的治疗效果。将受试者随机分为单药化疗组（紫杉醇或拓扑替康，或脂质体阿霉素治疗）和联合治疗组（化疗联合贝伐珠单抗治疗）直至疾病进展或不耐受为止。结果显示，与单药化疗组相比，联合治疗组的PFS几乎翻了一番（分别为3.4和6.7个月，P＜0.00< @1），但总体生存率没有显着差异（13.3 和 16.

2014年，美国FDA批准贝伐单抗联合化疗治疗复发性、铂类耐药的卵巢癌患者。目前，多项试验正在研究优化贝伐单抗的使用，包括最佳持续时间、与大剂量强化化疗、腹腔化疗或新辅助化疗的最佳组合提前。已研究的其他试剂是帕唑帕尼和西地尼布。 (/d, po) 的开放式 II 期研究在 36 名患有复发性卵巢癌且水平升高、对铂类化疗方案有反应的女性中进行。研究发现，11 名 (31%) 女性有反应，6 个月时的无进展生存率为 17%。在 47 名患有复发性卵巢癌的女性中，

然而，抗血管生成药物的治疗面临一系列诸多障碍，限制了其使用该药物的潜力。第一，该药物临床获益少，成本高，限制了其在大多数资源贫乏国家的使用；二是有明显的高血压、血栓事件、肠穿孔等不良反应；第三，血管生成在肿瘤发展中的作用复杂，人们对肿瘤微环境知之甚少。

2.2 聚 ADP-核糖聚合酶 (PARP) 抑制剂

PARP抑制剂可以抑制肿瘤细胞DNA损伤的修复，促进细胞凋亡。正常细胞有多种修复DNA损伤的信号通路，一般不受PARP抑制剂的影响，但肿瘤细胞会出现一些突变（如BRCA突变），破坏其同源重组修复通路，对PARP抑制特别敏感. PARP抑制剂可以促进靶肿瘤细胞死亡，同时保留正常细胞。

奥拉帕尼是一种有效的口服小分子 PARP 抑制剂。最近的一项国际多中心、随机双盲 II 期临床试验研究表明，在对铂敏感 BRCA 基因突变敏感复发的高级别浆液性卵巢癌患者中，奥拉帕尼维持治疗显着延长了无进展生存期。基于 SOLO 的 III 期临床试验，美国食品药品监督管理局和欧洲药品管理局已批准 PARP 抑制剂奥拉帕尼作为预防铂敏感卵巢癌复发的维持治疗。另外两项 III 期临床试验正在进行中：该试验是评估奥拉帕利与安慰剂相比的维持治疗；该试验旨在评估奥拉帕尼与标准化疗相比的复发情况。

2.3 其他生物活性制剂

使用抗PD-1疗法()对复发性铂类耐药卵巢癌患者进行免疫治疗，可引起20%-33%的剂量依赖性反应，可单独治疗或与抗CTLA-4抗体联合治疗. 其他研究涉及用于卵巢透明细胞癌的 mTOR 抑制剂和用于低级别浆液性癌的 MEK 抑制剂。

3、宫颈癌

肿瘤新生血管形成可以通过微血管密度的增加和内皮细胞标志物CD31强阳性染色来反映，这与宫颈癌的侵袭性有关。此外，高级别宫颈癌和浸润性宫颈癌患者血管内皮生长因子（VEGF）和缺氧诱导因子1α（HIF-1α）高表达。当 VEGF 上调时，攻击性显着增加。一方面，致瘤性HPV可以增强HIF-1α蛋白的产生和VEGF的表达。另一方面，沉默HPV E6基因可以降低VEGF的表达，而沉默p53基因不能降低VEGF的表达，说明E6是通过p53。一种独立的机制诱导VEGF的表达。此外，

近期，基于“”研究，美国食品药品监督管理局和欧洲药品管理局批准贝伐珠单抗联合紫杉醇、联合顺铂或拓扑替康作为治疗持续性、复发性或转移性宫颈癌患者的方案。“”是一项多中心开放III期临床研究试验，旨在评估化疗药物（紫杉醇+顺铂或拓扑替康）联合贝伐单抗治疗未经治疗的复发转移性宫颈癌患者的疗效。结果表明，与单纯化疗相比，贝伐珠单抗联合化疗药物可使总生存率提高3.9个月，即从12.9个月提高到16.8个月。虽然这可能被认为是一个小好处，但随着新配方的开发，

目前正在研究其他 VEGF 和非 VEGF 介导的化合物，例如帕唑帕尼（一种用于靶向的酪氨酸激酶抑制剂）和索拉非尼（一种多激酶抑制剂）。然而，缺乏关于血管破坏剂（例如）和通过非 VEGF 依赖性途径（例如 Tie2-血管生成素-2 途径）抑制血管生成的药物的数据。此外，Wee1检查点抑制剂和γ-分泌酶抑制剂抗血管生成信号转导通路药物也很有前景。

4、其他妇科肿瘤

生物活性剂的作用在其他妇科癌症中的研究较少。与卵巢癌或宫颈癌不同，手术是近90%的子宫内膜癌的首选，五年生存率超过70%。即使子宫内膜癌复发，也可以通过手术结合放疗来挽救。然而，尽管手术、放疗和化疗不断进步，但复发或晚期子宫内膜癌的预后仍然很差。总体中位生存时间约为 7-10 个月。因此，迫切需要改进现有的治疗策略。

在子宫内膜癌患者中，VEGF的表达水平与患者的良好预后有关。一项包括 56 名复发性子宫内膜癌患者的 II 期临床试验研究评估单药贝伐单抗的疗效，发现 40.4% 的复发性子宫内膜癌患者的无进展生存期至少为 6个月。然而，研究发现其他靶向药物治疗复发性和转移性子宫内膜癌的结果令人失望。这些药物包括阿柏西普（阿柏西普滴眼液），可以高亲和力结合VEGF-A、VEGF-B和胎盘生长因子；沙利度胺，具有抗血管生成作用；吉非替尼和厄洛替尼，两种酪氨酸激酶抑制剂；西妥昔单抗，抗表皮生长因子受体（EGFR）单克隆抗体；

与标准化疗药物相比，各种靶向治疗药物的客观缓解率较低，这可能与致癌途径和相关基因的多样性有关。因此，在子宫内膜癌的治疗中，单分子抑制剂可能还不够，可以联合使用目前的化疗药物和/或激素疗法来规避其耐药性。

5、结论

与许多癌症一样，妇科肿瘤的靶向治疗仍然难以捉摸。在过去的十年中，在定义不同的分子遗传途径和相关药物的使用方面取得了重大进展。一些成功的案例包括使用抗血管生成剂和 PARP 抑制剂治疗卵巢癌。各种临床和生化指标的使用将有助于限制受益最大的人的使用。

翻译自 M, E?, K. in: for time? 诠释学杂志 2015 年；131 2:S150-2. doi: 10.1016/j.ijgo.2015.0 6.012.

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