非小细胞肺癌EGFR一线惊现双靶向口服药，还能延长PFS！

ESMO会议有哪些重要进展？这就够了！

9月19-21日，为期3天的2020年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）会议将于今天圆满结束。在本次大会上，众多期待已久的重磅研究成果揭晓，可以说迎来了2020年下半年肿瘤内科诊疗进展的重大更新。 9大癌症类型进展要点供大家共同学习。

一句话的精髓

01

非小细胞肺癌

1. 一线EGFR双靶向口服药物被发现，也能延长PFS！

在ESMO会议上，公布了双口服酪氨酸酶抑制剂（TKI）联合一线治疗晚期EGFR突变患者的研究，为EGFR治疗带来新思路。() 该研究由中山大学肿瘤医院张丽教授在今年的ESMO大会上报告。在这项 III 期研究中，纳入了新近接受治疗的晚期非小细胞肺癌的 EGFR 突变患者。一线治疗采用EGFR抑制剂吉非替尼联合多靶点抗血管靶向药物阿帕替尼。本组为吉非替尼单药。

结果显示，根据独立放射学评估委员会（IRRC），双靶向药物组的中位无进展生存期（PFS）优于单药组，为13. 7vs 10.2个月（P=0.0189），达到主要研究终点。根据研究者评估，双口服TKI的中位PFS也延长（1< @3.8vs 12.0 个月，P=0.0186）。

图 1 PFS 结果，主要研究终点

两组的客观缓解率（ORR）相似，但值得注意的是，双联 TKI 组的治疗效果明显更长，中位缓解持续时间为 12.9 个月，而吉非替尼组为2.9个月@9.3个月（P=0.005）。出人意料的是，亚组分析显示双TKI计划在该亚组人群中显示出获益趋势有TP53突变，HR 0.56(95%CI 0.31-1.01），两组突变率也差不多。双TKI也可以耐药后顺序更好 始终如一地使用奥希替尼。

2. EGFR/MET双抗体联合第三代EGFR-TKI快速攻克奥希替尼耐药

在今年的ESMO大会上，宣布了许多针对第三代EGFR-TKI奥希替尼耐药的新解决方案。其中一项研究使用EGFR/MET双功能抗体联合另一种第三代EGFR抑制剂来治疗新治疗或对奥希替尼耐药的患者。

结果显示，在奥希替尼耐药患者中，该方案的ORR达到36%，临床受益率（CBR）达到60%。对于奥希替尼耐药的患者，已被视为具有相当的疗效。在新治疗的患者中，该方案的ORR达到100%。

EGFR/MET抑制剂和第三代EGFR-TKI的初步研究表明，它们可以克服奥希替尼的耐药性，无需化疗即可达到36%的ORR，这在未来是值得期待的。

图2 双药治疗奥希替尼耐药的疗效

3. 奥奇替尼辅助治疗可及早预防脑转移！研究再次揭晓

该研究可以说是今年最热门的早期肺癌研究。该研究纳入了早期 IB-IIIA EGFR 突变的患者，这些患者在手术后接受或未接受辅助化疗，随后接受奥希替尼或安慰剂辅助治疗 3 年。此前发表的研究结果显示，与安慰剂相比，奥希替尼显着延长了II-IIIA期患者的中位无病生存期（DFS），不到20.4个月（ P<0. 0001），疾病复发或死亡风险降低83%（HR0.17），达到主要研究终点。

在本次 ESMO 会议上，研究了与脑转移相关的数据亚组的结果。中位随访 22 个月后，数据显示奥希替尼组脑部病变复发率较低（1% vs 10%）。奥希替尼组的中位颅内 DFS 未达到，安慰剂组为 48.2 个月（HR 0.18，P<0.0001）.

图3 研究颅内病变的DFS结果

4.再报数据，疾控率达到91.2%，中标KRAS指日可待

相信大家对这种药物并不陌生。开创了历史的先河。去年，它率先宣布了治疗“无能”靶点KRAS突变的惊人疗效。今年的ESMO会议更新了先进治疗研究的成果。

结果显示，在59名患者中，确认的ORR为32.2%，共有71.2%的患者在治疗的第一周出现肿瘤缩小！总人口的疾病控制率（DCR）为88.1%。剂量组ORR为35.3%，DCR为91.2%。从基线情况来看，这些患者之前接受治疗的中位数是3次，已经很不错了。

图4 治疗的初步结果

5. 三代ALK-TKI打在一线，延长PFS，提高颅内疗效

ALK-TKI从一代发展到三代，并已获准在国外上市。从适应症和指南推荐来看，第一代和第二代ALK-TKI均可用于一线治疗，首选二代药物艾乐替尼。研究成果在ESMO大会上公布，ALK-TKI三代同样出击一线，ALK重排一线治疗即将呈现“三代同堂”之势。

这项 III 期研究包括 296 名新治疗的 ALK 重排阳性晚期患者，这些患者接受劳拉替尼或克唑替尼作为一线治疗。

中位随访时间为18.3个月后，结果显示，根据盲法独立审查委员会（BIRC）评估，劳拉替尼显着延长了中位PFS（未达到vs<@9.3个月） )，将疾病进展或死亡的风险降低了 72%（HR 0.28, P<0.001）。根据研究人员的分析，劳拉替尼还延长了中位 PFS（不达到vs<@9.1个月，HR0.21），颅内ORR达到83%，远远超过克唑替尼组的23%%，其中71%（12例）的可测量脑转移患者使用劳拉替尼达到完全颅内缓解 (CR)，反映了劳拉替尼进入大脑的惊人能力。

图 5 研究的 PFS 结果

6.“中国方案”闪耀ESMO，信迪利单抗+吉西他滨+铂类取得一线成功

同济大学附属上海肺科医院周才村教授在会上介绍了-12研究。这是一项随机、双盲、III期对照临床研究，招募了357名新诊断的晚期肺鳞癌患者，他们随机接受信迪利单抗联合吉西他滨+铂（GP）或安慰剂联合GP治疗。与以往不同的是，本研究的化疗采用了亚洲肺鳞癌人群更常用的GP方案，避免了红豆杉常引起的脱发。

最新分析显示，与安慰剂组相比，信迪利单抗组显着延长了IRRC评估的中位PFS至5.5个月和4.9个月（HR0.536，P

两组的中位OS均未达到，但信迪利单抗组与安慰剂组的OS相比有获益趋势（HR0.567，P=0.）。

两组≥3级不良反应发生率相似（86.6% vs 83.1%），未观察到新的安全性信号。

图 6-12 研究的 PFS 结果

7. PD-1+贝伐单抗+化疗一线治疗晚期非鳞状细胞，显着延长PFS

-52 研究包括接受 + 贝伐珠单抗 + 紫杉醇 + 卡铂或贝伐珠单抗 + 紫杉醇 + 卡铂作为一线治疗的 EGFR/ALK 初治晚期非鳞状患者。

结果显示，550例患者中，免疫联合组显着延长了中位PFS，分别为12.12 vs 8.11个月（HR0.56，P<0.@ >0001），两组的1年PFS率为50.1%和30.2%，ORR为61.5%和50. @>5%。

02

胃食管癌

1. 两项III期研究进入阶段，纳武单抗成功推进胃食管癌一线治疗

在今年的ESMO大会上，胃肠肿瘤的进展可以说是令人眼花缭乱，成为今年大会的最大亮点之一。其中，纳武单抗联合化疗一线治疗胃食管癌的649和-4研究也公布了研究结果。

这两项研究分别是：649研究评估了纳武利尤单抗+化疗对比化疗作为晚期胃癌/胃交界处癌/食管腺癌一线治疗的疗效；-4 研究评估了纳武利尤单抗 + 化疗与化疗作为晚期胃癌/胃食管交界处癌一线治疗的疗效。

649研究结果显示，与化疗相比，纳武单抗+化疗显着延长了PD-L1 CPS≥5患者的中位PFS（7.7 vs 6.1个月，P0. @>0001）和中位OS（14.4 vs 11.7个月，P<0.0001），达到了主要终点更令人满意的是，在PD-L1 CPS≥1和整个人群中，+化疗组也实现了OS延长！

表1 649研究结果

-4 该研究共包括 724 名亚洲患者。结果显示，纳武单抗+化疗组较化疗组显着提高中位PFS（10.5 vs 8.3个月，P =0.0007），达到主要研究终点，这两项研究的成功确立了纳武单抗+化疗联合治疗胃食管癌的一线地位。

2.又一胜利，+化疗一线治疗食管癌成功改善OS、PFS和ORR

-590 研究评估了派姆单抗 + 化疗与化疗作为晚期食管癌（鳞状细胞癌或腺癌或 1 型胃食管交界处腺癌）一线治疗的疗效。共纳入 749 名患者。

结果显示，在CPS≥10的食管鳞癌患者中，帕博利珠单抗+化疗组较化疗组显着延长了中位OS（13.9 vs 8.8个月，P < 0.0001），食管鳞癌一般人群的OS也得到延长（12.6 vs <@9.8个月，P=0. 000 6），CPS ≥10 人群的 OS 延长（13.5 vs <@9.4 个月，P<0.0001） 和一般人口 OS 已在中扩展（12.4 vs <@9.8 个月，P<0.0001）。

同时，在食管鳞癌、CPS≥10人和普通人群中，PD-1单克隆抗体+化疗延长PFS，分别6.3 vs 5.8个月（P＜0.0001）, 7.5 vs 5. 5个月（P<0.0001） and 6.3 vs 0.7@ >8 个月 (P<0.0001）.

上述不同人群的PFS和OS指标均是该研究共同的主要研究终点，均已成功实现派姆单抗+化疗治疗。

在总人群中，ORR 为 45.0% vs 2<@9.3%，中位 DOR 为 8.3 vs 6.0 个月。根据研究数据，该计划针对不同人群实现了全指标收益。

03

乳腺癌

1.延长中位OS7.5个月，+白蛋白紫杉醇替代一线化疗地位

晚期三阴性乳腺癌（TNBC）由于缺乏有效的治疗靶点，只能采用传统化疗进行治疗，但效果不佳。2019年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布PFS结果，改写晚期TNBC的一线用药模式，随后迅速获得美国食品药品监督管理局（FDA）对PD-L1阳性的批准表达晚期TNBC的一线治疗。在今年的 ESMO 大会上，研究 OS 数据的更新再次为 TNBC 治疗带来了令人震惊的消息。这项 III 期研究包括 902 名新治疗的晚期 TNBC 患者，他们被随机分为 PD-L1 单克隆抗体 + 白蛋白紫杉醇组或安慰剂 + 白蛋白紫杉醇组。

以往研究结果表明，在总人群中，联合免疫组成功延长了中位PFS（7.2 vs 5.5个月，HR 0.80，P=0.0025），在PD-L1阳性亚组中，疾病进展或死亡的风险降低了38%（中位PFS为7.5 vs 5.0个月，HR 0.62，P<0.001）。

本次更新结果显示，当中位随访时间达到18.8个月时，联合免疫组延长了总人群的中位OS（21 vs 18.7个月，HR < @0.87，P=0.0770），呈现生存获益趋势。

在PD-L1阳性亚组中，组将中位OS延长7.5个月（25.4 vs 17.9个月），死亡风险降低33% （HR 0.67），并且将 3 年生存率提高了 14%（36% 对 22%）。

这意味着，超过三分之一的晚期 TNBC 使用 + 白蛋白紫杉醇的患者可以活 3 年，这是 TNBC 的重大突破。

图7 研究的OS结果

2. TNBC不再无药，新的抗体偶联药物（ADC）几乎可以使OS翻倍

ADC新药（SG）在今年的ESMO大会上公布，其优异的疗效给TNBC的背线治疗带来了新的希望。SG 是一种靶向 Trop-2 的 ADC 药物。在 III 期研究中，529 名既往接受过二线或以上化疗的晚期 TNBC 患者被随机分配接受 SG 或单药化疗（卡培他滨、艾日布林、长春瑞滨或吉西他滨）。

在纳入的患者中，既往治疗线的中位数为 4。 结果显示，SG 成功将既往多线耐药的难治性 TNBC 患者的中位 PFS 延长数倍（5.6 vs 1.7个月，HR 0. 41，P＜0.0001），同时也延长了5.4个月的中位OS（12.1 vs 6.7个月，HR0.48，P<0.0001）。另外SG组的ORR达到35%，而化疗组只有5% . 在III期临床研究中，新型抗Trop-2 ADC药物在TNBC保障治疗中可取得优异的效果，未来的发展前景值得期待。

图8 SG治疗三阴性乳腺癌的PFS结果

04

前列腺癌

1. 奥拉帕利在前列腺癌治疗上取得重大突破，显着延长OS

会上公布了奥拉帕利治疗晚期转移性去势抵抗性前列腺癌（）的III期临床试验结果，并达到了主要终点。研究表明，与恩杂鲁胺或阿比特龙相比，奥拉帕尼可显着延长患者的 OS。

该研究适用于先前接受过恩杂鲁胺或阿比特龙治疗的患者。这些患者按2:1随机分为两组，接受奥拉帕尼或标准治疗。当对照组的疾病进展时，患者也接受了奥拉帕尼治疗。

结果显示，对于有 ATM 突变或 ATM 突变的患者，与标准治疗方案相比，奥拉帕尼显着延长了中位 OS（14.7 vs 1<@9.1 个月）。. 同样，对于所有患者，奥拉帕尼也延长了患者的中位 OS（14.0 vs 17.3 个月）。

图 9 研究队列 1 的 OS 结果

总的来说，与标准治疗相比，奥拉帕尼显着延长了患者的OS，尤其是对于有或ATM突变的患者，效果更为明显。

2. 联合阿比特龙可延长 PTEN 缺失患者的 PFS

这是一项随机对照、双盲 III 期临床试验，旨在评估阿比特龙一线治疗的疗效。

1101例患者随机分为两组，一组接受+阿比特龙+泼尼松治疗，另一组接受安慰剂+阿比特龙+泼尼松治疗。

结果显示，在PTEN缺失患者中，+阿比特龙+泼尼松组患者的中位影像学PFS（rPFS）为18.5个月，明显优于安慰剂+阿比特龙+16.@ > 5 个月的泼尼松组。

图 10 rPFS 研究结果

本研究表明，对于PTEN缺失的患者，+阿比特龙+泼尼松可有效延长患者的PFS。

05

肝癌

1. 国产靶向药多那非更新数据，一线治疗晚期肝癌疗效相当

索拉非尼是目前唯一被证明可有效延长晚期肝癌患者时间的靶向药物。本次ESMO大会上，与索拉非尼相比，国产靶向药物多纳非尼治疗晚期肝癌有效。

在这项开放标签、随机、平行对照、多中心临床试验中，针对既往未接受全身治疗且 -Pugh 评分≤7 的不可切除或转移性肝细胞癌 (HCC) 患者，随机胺 1:1分为两组，一组接受多纳非尼治疗，另一组接受索拉非尼治疗。

结果显示，接受多纳非尼和索拉非尼治疗的患者6、9、12和18个月的生存率分别为73.5% vs 72.，@>5%， 62.2% vs 57.7%, 50.6% vs 45.0%, 35.4% vs 28.@ > 1%。同时，亚组分析也显示多那非显着延长晚期HCC患者的OS。

表 2 多纳非尼与索拉非尼的 OS

这一结果表明，与索拉非尼相比，多纳非尼能为晚期HCC患者的一线治疗带来更好的生存获益。

2. 卡瑞珠单抗治疗晚期肝癌2年结果公布，患者持续缓解，生存获益

此前，一项多中心、开放标签、随机对照的 II 期临床研究表明，卡瑞珠单抗对既往接受过治疗的晚期肝癌患者显示出潜在的抗肿瘤活性（ORR 14. 7%, 6-月存活率 74.4%)，安全性好。而现在，这项研究的两年随访结果也在ESMO大会上公布。

结果显示，患者在12、18、24个月时的DoR率为68.3%（95%CI 47.7-82. 2), 5<@9.8% (95%CI 38.8–75.6) 和 53.1% (95 %CI 31.0-71.0)。患者的中位生存时间为14.2个月（95%CI 11.5-1< @6.3)。18个月和24个月的存活率为41.3% (95%CI 34.6–47. 9)@ >, 33.7% (95% CI 27.3–40.2)。

图11 卡瑞珠单抗治疗肝癌的OS结果

这一结果表明，在随后的随访过程中，接受卡瑞珠单抗治疗的晚期患者显示出持续缓解和长期生存的潜力。

06

尿路上皮癌

1. 对化疗和PD-1单克隆抗体无效的mUC患者效果很好

它是一种抗体偶联药物。-U-01 是一项全球性、开放标签、多队列 II 期临床研究，旨在评估晚期尿路上皮癌 (mUC) 的治疗效果。本研究的结果主要针对队列1，即之前接受过铂类化疗和免疫检查点抑制剂治疗的患者。

在接受治疗的 113 例患者中，6 例完全缓解（CR），25 例部分缓解（PR）。同时，在肝转移患者中，ORR也达到了25%。中位缓解持续时间为 5.9 个月（95%CI 4.7–8.6)，临床受益率为 37%，中位 PFS 和 OS 为< @5.4 个月（95%CI 3.5-6.9)@> 和 10.5 个月（95%CI 8.2–1 < @2.3). 不良反应耐受良好。

表 3-U-01 研究结果

本研究结果表明，晚期mUC患者的治疗是安全有效的，可能是mUC患者的一个可能选择，但下一步需要III期临床试验数据支持。

07

妇科肿瘤科

1.尼拉帕利在中国治疗铂敏感复发性卵巢癌，中位PFS为18.3个月

NORA研究由复旦大学肿瘤医院吴晓华教授牵头，在全国30个医疗中心开展。共纳入 265 名铂类敏感的高级别浆液性复发性卵巢癌患者，他们随机接受尼拉帕利或安慰剂治疗。.

研究结果显示，与安慰剂组相比，尼拉帕利组显着延长了中位PFS：18.3 vs 5.4个月（HR 0.32，P

亚组分析显示，种系BRCA突变的PFS延长更为显着：尼拉帕利组尚未达到中值，安慰剂组5.5个月（HR0.22，P

图 12 NORA 研究的主要终点 PFS 结果

所有预先定义的亚组分析表明，尼拉帕利比安慰剂具有显着的生存获益。次要终点无化疗间隔（CFI）和至首次随访治疗时间（TFST）结果与主要终点PFS一致，尼拉帕利组显着延长（HR分别0. 34 和0.35）。

2.哌拉西利+来曲唑治疗ER+晚期子宫内膜癌，PFS延长5.3个月

在一项随机、双盲II期研究中，CDK4/6抑制剂哌拉西利联合来曲唑或安慰剂联合来曲唑用于治疗雌激素受体阳性（ER+）晚期/复发性子宫内膜癌患者。

结果显示，在纳入的77例患者中（其中15%曾接受内分泌治疗），与安慰剂组相比，哌拉西利组成功延长了中位PFS，分别为8.3 vs 3. 0个月（HR0.56，P=0.041）。两组24周DCR分别为64% vs 38%。

图13 哌拉西利联合来曲唑治疗ER+子宫内膜癌的PFS结果

3.治疗r/mCC患者安全有效

转移性或复发性宫颈癌 (r/mCC) 是全球公认的问题，目前的治疗选择非常有限。204 是一项 II 期临床试验，旨在评估抗体偶联药物治疗 r/mCC 患者的疗效。

接受过贝伐珠单抗联合双药化疗的r/mCRC患者，以及晚期r/mCRC患者，每3周一次静脉注射2.0 mg/kg，直至疾病进展或出现不能耐受的毒性.

共有101例患者接受治疗，中位年龄为50岁，其中63%的患者接受双药化疗联合贝伐单抗作为一线治疗。确认的 ORR 为 24%，其中 7% 的患者完全缓解。DCR 72%，中位 DOR 8.3 个月，中位 PFS 4.2 个月，中位 OS 12.1 个月。副作用耐受性良好。

该结果表明r/mCC表现出良好的耐受性和显着的抗肿瘤活性，是非常有前景的r/mCC候选药物。

08

肾癌

1. + 作为晚期透明细胞肾细胞癌的一线治疗，延长 PFS 和 OS

9ER III期研究包括651例新治疗的晚期透明细胞肾细胞癌（RCC）患者，他们以联合多靶点药物卡博替尼（）或舒尼替尼作为一线治疗。入组患者中，1<@9.7%为高危，57.6%为中危，22.6%为低危。

研究结果表明，纳武单抗+卡博替尼达到了所有三个疗效评价终点。这种组合使中位 PFS 显着翻了一番（16.6 vs 8.3 个月，HR 0.51，P<0.0001） 在生存结果方面，未达到纳武单抗+卡博替尼的中位 OS，这使死亡风险降低了 40%，并且在每个危险因素分层和 PD-L1 亚组中都看到了益处。

该组合一线治疗的ORR达到55.7%，明显优于舒尼替尼组的27.1%。其中，8.0%的患者达到CR（舒尼替尼组4.6%）。两组的中位DOR分别为20.2 vs 11.5个月。

图 14 9ER 研究的 PFS 结果

研究表明，纳武单抗+卡博替尼治疗晚期RCC的疗效优于目前标准一线治疗，潜力可期。

09

黑色素瘤

1. + 治疗 PD-1 黑色素瘤的 ORR 为 31%

LEAP-004 II 期研究包括 103 名先前接受过 PD-1/PD-L1 单克隆抗体或 CTLA-4 单克隆抗体或其他治疗的晚期黑色素瘤患者，并使用 和 Ni 治疗。入组患者中，36.9%患者BRAF V600突变阳性，61.2%患者既往接受≥2线治疗，32%患者接受过BRAF抑制剂±MEK抑制剂，2 8.2% 的患者此前接受过 PD-1/PD-L1 单克隆抗体和 CTLA-4 单克隆抗体治疗。

结果表明，BIRC评估的总人群ORR为21.4%，DCR为65.0%，中位DoR为6.3个月。在免疫治疗耐药的患者中，+治疗的ORR达到31.0%。总人群的中位 PFS 为4.2 个月，中位 OS 为 13.9 个月。

从以上数据来看，对于免疫治疗耐药的患者，使用同种药物PD-1单克隆抗体派姆单抗，联合乐伐替尼可以取得满意的效果。相信未来靶向+免疫组合可能是黑色素瘤新的突破方向。

表4 LEAP-004研究结果

参考信息：

本文首发：肿瘤内科频道