肺癌是全球癌症死亡的主要原因，是什么？！

时间：2021.12.29作者： 浏览次数：486

背景

肺癌是全球癌症死亡的主要原因。肺癌主要分为小细胞肺癌和非细胞肺癌（非细胞肺），约占80%，大部分被诊断为晚期（局部晚期或转移性疾病）。患者的5年生存率低于5%。在英国，每 100 例肺癌中有 87 例 (87%) 是非小细胞肺癌 ()。常见的有腺癌、鳞状细胞癌和大细胞癌三种。它们被组合在一起是因为它们具有相似的表现并且可以以相同的方式对待（英国）。至于治疗方法，则取决于疾病的阶段。早期治疗的主要方法是手术。对于II期和III期，之前的全身化疗已经显着改善了患者的'

近年来，人们发现肿瘤的生长与肿瘤细胞中表皮生长因子受体（EGFR）的过度表达有关。基于此，第一代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）Gif 诞生，突变基因的检测也预示着个体化医疗时代的到来，后期治疗发生了重大变化。然后。

患者中，北美和欧洲患者EGFR突变发生率占10-17%，亚洲国家占30%-50%。一般发生的EGFR突变多为经典突变，即外显子19()有缺失突变或21()外显子有点突变，或两者兼有(即共同突变)。这两种突变占所有EGFR突变患者的85%-90%，部分患者（10%）在EGFR突变肿瘤中隐藏着罕见的突变[1]。这种经典EGFR突变的概率与种族有一定关系。事实上，一些大型（EGFR基因分型）前瞻性研究表明，在欧洲患者中，突变的频率高于突变的频率，而与欧洲患者相比，亚洲患者的突变发生率略高。更有趣的是，一项临床研究发现，与突变患者相比，突变患者对可逆EGFR-TKI更为敏感[2]。与化疗药物相比，靶向药物毒副作用小，不会产生骨髓抑制，这也使得靶向药物在临床上得到广泛应用。

第三代EGFR-TKI的特点及应用

对于没有驱动基因的局部晚期或转移患者，推荐的标准化疗方案是铂类联合第三代化疗药物，包括长春瑞滨、吉西他滨、紫杉醇、多西他赛或培美曲塞。对于EGFR驱动突变的局部晚期或转移性患者，一线治疗采用靶向药物EGFR-TKI。

第一代EGFR-TKI靶向药物

（厄洛替尼）、易瑞沙（）、等属于第一代EGFR-TKI靶向药物，即表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。这些药物专门针对外显子 19、21 突变进行治疗。全球首个EGFR-TKI抑制剂吉非替尼于2002年在日本获批。在EGFR突变的晚期患者中，使用EGFR-TKI在缓解率、无进展生存期和质量方面明显优于铂类化疗的生活。（对于晚期患者，一线化疗药物一般为铂类，只有30-40%的患者达到PR，平均总生存期为8-11个月），为晚期患者提供了一种新的选择方式。

最初的临床试验研究了实体瘤患者的药代动力学、耐受性和疗效。研究结果表明，副作用非常小。最常见的 2 级不良事件是痤疮状皮疹、恶心和腹泻。剂量限制性毒性是腹泻。达到日剂量时观察到DLT，明显高于有效剂量，临床表现不常见。.

药代动力学试验表明，每日一次给药方案是合适的[3]。在随后的随机、双盲、平行 II 期临床试验中，重新研究了耐受性和安全性。纳入的病例为既往接受过至少一种或两种化疗药物的晚期非小细胞肺癌。患者（至少1人为铂类），研究者将上述受试者以2：1的比例随机分为两组，一组接受口服吉非替尼治疗，PO QD；另一组接受口服吉非替尼治疗，PO QD。实验结果表明，两组疗效相似，客观缓解率为18.4%（95%Cl，11.5-27.3)@ > 和 19.0（95%Cl，12.1-27.9)，中位 PFS 为 < @2.7 和 2.8 个月，中位 OS 分别为 7. 8 和 8 个月。两组与剂量水平相关的不良事件均较轻，主要是皮肤反应和腹泻。因此，吉非替尼可作为二线药物或三线药物使用[4]。

早期 III 期研究比较了吉非替尼、厄洛替尼和安慰剂治疗化疗失败的效果。接受 EGFR-TKI 治疗的个体的生存率得到改善，吉非替尼对亚洲患者和无吸烟史的患者有效。效果更好。欧美也根据BR.21试验给予厄洛替尼化疗失败的晚期二线或三线药物的资格。()临床研究结果表明，在无吸烟史或有轻度吸烟史的亚洲肺腺癌患者的一线治疗中，与卡铂/紫杉醇方案相比，吉非替尼可显着延长患者的无进展生存期。 5]（PFS，研究的主要终点）。其中，一般意向治疗人群和 EFGR 突变阳性患者亚组的无进展生存期延长。不幸的是，大约三分之一的 EGFR 突变患者对吉非替尼或厄洛替尼表现出初始耐药性，几乎所有最初受益于治疗的患者最终都会发展为获得性耐药。大多数患者在接受 EGFR-TKI 一线治疗 9-13 个月后出现疾病进展。

研究发现，吉非替尼的原发耐药与20号外显子的插入突变有关。与这些数据一致，大多数20号外显子插入突变的肿瘤患者已被证明对吉非替尼耐药[6]。至于获得性耐药，约50%的患者归因于位于“关键”EGFR基因第20外显子第790位密码子的错义突变（M），导致蛋氨酸（M）被取代。原本在相应位置的苏氨酸（T）也是一个突变。这种突变诱导吉非替尼或厄洛替尼耐药的方式被认为是由于 EGFR 和 ATP 之间的结合亲和力增加，而不是 EGFR 和 EGFR-TKI 之间的亲和力降低 [7]。另一种耐药性模式是：TKI治疗前患者体内存在突变的微小克隆。TKI处理后，敏感克隆被杀死，而含有突变的耐药克隆被保留，产生耐药性。后来发现，接受第一代EGFR-TKI治疗的患者的获得性耐药还与另外三个不太常见的继发突变有关，即（外显子19)、（外显子19)和（外显子19)） 21) 突变。

第二代EGFR-TKI靶向药物

第二代EGFR-TKI靶向药物有阿法替尼和达克替尼两种，代表性的一种是阿法替尼。该药的获批来自关键性LUX-Lung 3试验的数据，该试验是全球最大的涉及EGFR突变阳性肺癌患者的III期临床试验，旨在比较阿法替尼与培美曲塞/顺铂联合化疗的效果.

来自 LUX-Lung 3 研究的数据显示，接受阿法替尼作为一线治疗的患者在肿瘤恢复生长前的生存时间为一年 [中位无进展生存期 (PFS) 为 11. 1 个月]，而接受培美曲塞/顺铂治疗的患者则是半年多一点（PFS6.9个月）。

值得注意的是，具有两种最常见 EGFR 突变类型（或所有 EGFR 突变类型的 90%）的患者在接受阿法替尼治疗后的无进展生存期远超过一年（PFS 为 13. 6个月），而对照组的患者则是半年多一点（PFS6.9个月）。该药于2013年7月12日获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，作为一种新的一线治疗药物，用于通过FDA批准的检测方法检测表皮生长因子受体（EGFR）的存在。亚19缺失突变或外显子21()置换突变的转移性非小细胞肺癌患者。

第二代靶向药物靶向的主要EGFR基因位点与第一代没有区别。在临床应用过程中，其疗效并不优于第一代靶向药物。LUX-Lung 8 是一项多中心随机开放对照 III 期临床试验。该研究在 23 个国家的 183 个癌症中心进行。纳入的病例是在四个周期的铂类化疗后进展的鳞状细胞癌（非小细胞肺癌）。具有组织学亚型的成人），其疾病分期为 IIIB 或 IV。参与者以1:1的比例随机分为两组，一组接受阿法替尼，40mg PO QD；另一组接受厄洛替尼，PO QD。主要终点是无进展生存期（在意向治疗人群中），次要终点是总生存期。研究表明，与厄洛替尼相比，阿法替尼的无进展生存期和总生存期有显着提高，3级以上不良事件发生率相近。

LUX-Lung 7试验是全球首个比较阿法替尼和吉非替尼作为EGFR突变（或）阳性患者一线药物的II期临床试验。该试验的主要复合终点是没有进展的独立审查。生存（PFS）、治疗失败时间（TTF）和总生存（OS），次要终点包括客观有效率、疾病控制率、肿瘤缩小、患者报告的结果和安全性。共有 319 名患有晚期 EGFR 突变（或）的患者（13 个国家/地区，64 个中心）参加了该研究。超过一半的入组患者是亚洲患者，超过 95% 是 IV 期患者，两组中有 58% 的患者有突变，有 42% 的患者有突变，入组患者每天接受口服阿尔法的比例为1：每天口服 1 次 40mg 或吉非替尼。研究结果显示，与吉非替尼相比，阿法替尼使肺癌进展风险和治疗失败风险显着降低27%（HR，0.73，TTF，13.7个月vs 11.5 个月）。关于OS，根据最新统计结果，与吉非替尼相比，阿法替尼治疗有改善OS的趋势，但未达到统计学意义[8]。最常见的治疗相关 3 级或 4 级不良反应是腹泻（阿法替尼：13% 与吉非替尼：1%）和皮疹或痤疮（阿法替尼：9% 与吉非替尼：3%）和肝酶升高（阿法替尼：无 VS 吉非替尼） : 9%)。与治疗相关的严重不良事件的发生率为 11%（阿法替尼组）和 4%（吉非替尼组）。由于药物相关的不良事件，

第三代EGFR-TKI靶向药物

，也叫第三代EGFR TKI。该化合物是一种不可逆的突变选择性 EGFR TKI（外显子 19 缺失类型=12.92nM，/EGFR IC50=11.44nM，野生型 EGFR IC50=493.8nM）。

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它是首个获批用于 EGFR 突变阳性患者的 EGFR TKI。在一项三期、随机、开放的国际多中心临床研究中，研究了双药联合化疗对突变型肺腺癌患者的疗效。该研究招募了 419 名在接受一线 EGFR-TKI 药物治疗后发生突变的肺腺癌患者。研究人员以 2:1 的比例将参与者随机分为两组。一组接受口服治疗（80mg，PO QD），另一组接受培美曲塞（/m2)+卡铂（AUC值为5)）或顺铂（75mg/m2)）治疗。使用治疗突变肺腺癌患者的中位PFS显着高于铂加培美曲塞组（10.1个月vs4. 4个月; 人力资源：0.30；95% 置信区间：0.23-0.41；磷

目前，另一项比较吉非替尼或厄洛替尼作为EGFR突变患者一线治疗的III期研究正在进行中。允许对照组中的患者在疾病进展后交叉到该组中。根据非小细胞肺癌高端科学峰会的讨论结果，将转化为一线治疗药物。虽然这些消息听起来很振奋人心，但他们还是要面对一个残酷的问题，他们也会产生反抗。突变是最常见的一类患者，在治疗5-17个月后会出现导致耐药的突变[10]。

概括

介绍完这三代药之后，再来说说我个人的看法。（根据II期临床试验研究）与第一代药物相比，阿法替尼虽然在疗效上有一定优势，但目前存在不良事件。有资料显示，吉非替尼的疗效低于阿法替尼。关键是第一代靶向药物出现耐药后，第二代EGFR-TKI靶向药物无法解决耐药问题，将极大限制其临床应用。从另一个角度来看，吉非替尼的中国结构专利（喹唑啉衍生物，专利号：.X）和厄洛替尼的中国结构专利（喹唑啉衍生物，专利号：.7)的保护期分别为2016年4月23日和3月2016 年 2 月 28 日。因此，目前国内有两家公司（齐鲁药业、齐鲁安蒂）已获得吉非替尼仿制药生产批文。国产吉非替尼（艾瑞克）2017年进入全民医保，大大增加了药品的可及性，价格仅1680元（进口易瑞沙5400元），优质仿制药的介入和价格因素也构成市场竞争与阿法替尼和其他第一代药物。纽约纪念斯隆凯特琳癌症中心（）医学专家E参加2017年非小细胞肺癌高端科学峰会，并在会后接受采访并分享肺癌中可用的EGFR TKIs的见解：我们讨论了哪些第一代和第二代药物更有优势。根据我对数据的理解，

以上内容引自原文如下：

如果有的话，我们将面对什么？

，是不多了。是，在。该药物将是一个或一个线。

在此，我们结束了--。我的数据是-drug () 有更多并且没有超过-.)。

关于，由于EGFR突变存在于约50-60%的耐药病例中，而根据目前公开的信息，该药进入一线治疗的可能性非常大，因此未来市场空间非常大。但是，如果将第三代EGFR-TKI作为第一代使用，仍然存在一些问题。比如，当第三代TKI出现耐药时，还有哪些药物可供我们进行后续治疗？而且，每年使用的治疗费用大约在20万几万，是很多普通家庭无法承受的。从经济实用的角度考虑，当基因检测是突变时，首先选择吉非替尼作为一线药物治疗。出现耐药性后，再选择治疗。

参考：

吉非替尼片小细胞癌_黑色素细胞活跃是癌吗_印戒细胞癌分期