PD-1抑制剂疗效在不同患者身上是非常“两极分化”

推出之初，PD-1抑制剂就成为无数癌症患者心目中的“神药”，疗效极佳，副作用少。如今，以PD-1抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂在癌症治疗中越来越受欢迎。许多患者已经在某个治疗阶段使用了PD-1抑制剂，或者将PD-1抑制剂列为后续治疗的候选药物。

但在我们看到的案例中，PD-1抑制剂的疗效在不同患者中是非常“两极分化”的。有些人的生存时间翻了一番，或成为整体生存数据图中的“长尾”和长期受益者；有的人吃药后没有效果，应该怎么发展，怎么发展；甚至有少数患者在服药后病情进一步恶化，病灶的生长速度骤然加快。取而代之的是，“神药”变成了“死亡符”。

同一种药，药效相差这么大。为什么是这样？

“PD-1表达和初始治疗的高比例，两个有利条件的结合，应该给PD-1抑制剂治疗带来更大的好处。但为什么会变成这样……”

在开始今天的讲解之前，让小慧带大家看一个临床试验中的案例。

“0”

（一种经典的 PD-1 抑制剂）的 II-001 期试验最初预计将招募 25 名患有 EGFR 突变的非小细胞肺癌患者。

随着试验的进行，11 名患者成为第一批入组的患者。其中，82%的患者未接受治疗，64%的患者为EGFR敏感突变（包括外显子19缺失、外显子21突变等），73%的患者PD-L1表达呈强阳性（ TPS≥50%)。

新治疗后，PD-L1 表达水平高。通常，这部分患者应该属于对免疫治疗反应良好的患者。研究人员的期望并不是特别离谱，他们希望得到26%的缓解率数据。

但实际疗效是11名患者中只有1名对治疗有反应，缓解率仅为9%。再次重新检查基因检测后，研究人员惊讶地发现该患者对派姆单抗有反应。响应患者入组前的检测结果是错误的——他居然根本没有EGFR突变！

事实上，接受派姆单抗治疗的EGFR突变患者的反应率为0！

图中黄条为最终确定为EGFR野生型（阴性）的患者，病灶消退比例接近50%；在确定为EGFR阳性（深蓝色和青色条​​）的患者中，缓解最好的患者肿瘤消退率接近30%，其他患者的消退率小于10%，甚至进步。

那么患者的后续治疗呢？经确认无EGFR突变并成功通过治疗达到临床缓解的患者，继续使用治疗，病情控制还不错；其他EGFR阳性的患者，几乎都停止了的治疗，大部分的治疗已经转为厄洛替尼方案，也有少部分选择了化疗、阿法替尼或其他临床试验。

“46%”

除了疗效不尽人意之外，EGFR突变患者PD-1抑制剂治疗的副作用也非常严重。

患者的治疗相关不良事件（也称为副作用）的发生率为 46%。在研究的 6 个月内，2 名患者因严重的免疫相关不良事件而死亡。一名患者死于非常严重的免疫相关性肺炎（5 级）。该患者在治疗期间出现 EGFR 外显子 19 缺失并出现腹泻（2 级）。治疗时间仅为1.4个月。

许多其他临床试验也得出了类似的结论。奥希替尼联合德瓦木单抗（一种PD-L1抑制剂）治疗EGFR突变的非小细胞肺癌患者，间质性肺病的不良反应发生率高达38%；吉非替尼联合 治疗，3~4 级肝酶升高的发生率高达 40%~70%。

此外，值得注意的是，另一名患者在停止帕博利珠单抗治疗并改变方案后死亡。该患者是一名 35 岁的亚洲男性，患有 EGFR 外显子 20 插入突变（）。接受治疗后，病情持续恶化；但他的后续治疗方案选择了厄洛替尼而不是化疗——研究人员分析指出，该患者的死因是厄洛替尼治疗无效导致的呼吸衰竭。

其他患者在进展后改用厄洛替尼方案是有好处的。为什么最后只有这个病人死于癌症？

显然，根据基因检测结果有针对性地选择程序是非常有必要的。

EGFR是一种突变亚型，对各种常用（包括第一代至第三代）EGFR抑制剂不敏感。这些患者很难从这些 EGFR 抑制剂的治疗中受益。

当然，这种困境也指导着临床研究的发展。目前，首个针对突变亚型的新药已经上市，更多在研药物进入临床试验阶段。有兴趣参与临床试验的患者可联系全球肿瘤学家网络医疗部了解详情。

-001试验的预期缓解率在26%以上。显然，现实并没有达到预期。如此严峻的治疗结果让研究人员迅速终止了EGFR突变患者的招募，但也给我们带来了一些警告——疗效“0”，副作用“70%”。除了EGFR突变，还有哪些突变可能对PD-1抑制剂的疗效产生显着甚至严重的影响？

有这四类突变的患者对PD-1抑制剂的疗效影响很大！

一张图了解与PD-1抑制剂功效相关的基因

驱动基因突变阳性？不建议！

包括我国的CSCO指南在内，各种权威指南都不推荐对驱动基因阳性的非鳞状非小细胞肺癌患者使用免疫检查点抑制剂。在NCCN指南中，EGFR/ALK/ROS1/BRAF等常见的驱动基因突变被用作“除外”标准。

这是因为对于驱动基因阳性的患者，靶向治疗的缓解率相对较高。根据突变的类型，它可以达到 40% 到 70%。大多数情况下，无需免疫接种即可满足患者的治疗需求。检查点抑制剂治疗以补充疗效；一方面也是因为驱动基因阳性的患者使用的免疫检查点抑制剂效果不是很好；另一方面，由于一些驱动基因阳性的患者接受免疫检查点抑制，药物治疗的副作用和“爆发进展”的风险相对较高。

2019 年发表结果的试验评估了免疫治疗对具有各种常见突变类型的非小细胞肺癌患者的反应率。

从结果中我们可以看出，BRAF、MET、KRAS突变患者对免疫治疗的反应率较高，缓解率约为15%～25%（红斑比例）；HER2、EGFR、ALK、ROS1、RET等突变患者对免疫治疗的反应率相对较低，缓解率约为10%，甚至为零。

因此，如果这些突变患者因各种原因无法接受现有药物的治疗，那么相对较好的选择不是“盲目测试”免疫药物，而是在专业医生或医学顾问的指导下尝试。适当的临床试验。

这些基因突变很敏感！

POLE/基因突变、BRCA/ATM/P53基因突变、MSI相关基因突变、基因缺失、基因突变的患者，使用PD-1抑制剂，效果更佳。

中山大学徐瑞华教授团队完成并发表在顶级医学杂志《JAMA》上的一项研究指出，POLE/基因突变患者使用PD-1抑制剂疗效更好。

根据研究结果，POLE/基因突变患者的中位总生存期为34个月，而没有POLE/基因突变的患者在接受免疫治疗后仅18个月。即使排除MSI-H患者，生存优势仍然非常显着（28个月vs 16个月）。

它在维持细胞基因组的稳定性方面具有独特的作用。在机制上，缺失可能导致DNA损伤修复基因的表达沉默，使细胞处于与损伤修复基因缺陷相同的状态。

一些试验已经证实，基因缺失的患者对PD-1抑制剂的反应更好。例如，根据 2019 年 ESMO 会议上发表的一份报告，基因缺失的前列腺癌患者在 4 至 6 线 PD-1 抑制剂治疗（包括派姆单抗和纳武单抗）中的前列腺特异性抗原反应发生率为 38%，中位无进展生存期为6.6 个月。

这些基因突变具有抗药性！

JAK1/2 或 B2M 突变患者对 PD-1 抑制剂耐药。

根据对黑色素瘤、结肠癌等多种癌症的多项临床试验分析，JAK1/2已被确认为PD-1抑制剂的耐药突变之一。这两类基因改变在癌症患者中所占的比例不小。例如，在黑色素瘤患者的统计结果中，JAK1和JAK2异常的比例分别约为6%和11%。

详细的研究和分析，可以阅读参考文献[3]和[4]来理解。

这些基因突变效率低下！

EGFR/ALK敏感突变、MET外显子14跳跃突变、功能缺失突变、PTEN功能缺失突变等患者，PD-1抑制剂治疗效果不理想。

该试验是第一个验证免疫检查点抑制剂治疗EGFR/ALK阳性患者疗效的前瞻性研究。在111例EGFR/ALK阳性患者中，PD-L1 TPS≥25%的比例高达66.7%。然而，免疫检查点抑制剂治疗的缓解率仅为12.2%。

显然，这种疗效并不令人满意。如果没有更好的免疫联合方案，这些患者还不如选择更好的靶向治疗甚至化疗来代替免疫治疗。

①阿特珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇

该试验包括接受至少一种EGFR突变/ALK重排靶向治疗的非鳞状非小细胞肺癌患者。这些患者接受（一种PD-L1抑制剂）+化疗（卡铂）+紫杉醇）+贝伐珠单抗治疗的中位总生存期最长，26个月生存率超过60%，仅接受化疗的患者中只有50%有存活时间超过17.5个月；中位无进展生存期也显着延长（9.7 个月 vs 6.1 个月）。

根据2020年AACR年会上披露的数据，本次试验还比较了免疫+化疗和化疗+抗血管的组合，即+化疗和化疗+贝伐珠单抗。功效的差异。结果显示，接受这两种方案治疗的患者的总生存期没有太大差异。

显然，只有三种药物一起使用，才能获得最大的收益。

②曲普珠单抗+培美曲塞+卡铂

在另一项使用特立普珠单抗联合培美曲塞+卡铂治疗EGFR抑制剂耐药非突变患者的II期研究中，免疫方案的缓解率达到55.3%，疾病控制率为9< @2.1%。

③阿特珠单抗+贝伐珠单抗+培美曲塞+卡铂

香港研究人员近期完成的一项数据研究基本重现了实验的结构，采用+贝伐珠单抗+培美曲塞+卡铂治疗EGFR/ALK基因突变和多线靶向治疗后耐药的患者。

两次试验的结果也比较相似。, 本次试验患者的总体反应率为62.5%，中位无进展生存期为9.4个月，1年生存率为72. 5%；在临床实践中，试验用药方案耐药后，患者再次使用含EGFR抑制剂的方案，中位无进展生存期仍可达到5.8个月。

研究人员表示，经过少量改进（将紫杉醇换成培美曲塞），在保证方案疗效的同时，一定程度上降低了治疗的副作用。

看来能不能用免疫疗法还要看实际情况。尤其是免疫+化疗+靶向（抗血管）的多药组合，根据目前多项研究的结果，有可能扭转PD-1抑制剂对EGFR突变患者的弊端。

这些基因突变，警惕疫情发展！

MDM2/MDM4基因扩增、EGFR基因扩增、CND1/FGF3/FGF4/等（染色体13区相关基因）扩增的患者，接受PD-1抑制剂治疗，可能会爆发疫情甚至危及生命！

接受PD-1抑制剂治疗后，第一次CT扫描进展。肿瘤病灶增加50%以上，生长速度增加50%以上，称为“爆发式进展”。但是，如果患者的肿瘤在继续接受相同治疗的同时缩小，则会被归类为“假进展”。

根据目前的临床统计，接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗后爆发进展的风险约为10%～15%。一些统计研究的结果表明，爆发进展的患者的生存时间明显短于其他患者（3.4 个月 vs 17 个月）。

目前的临床研究已经确定了一些会导致疫情进展的风险突变，包括MDM2/MDM4基因扩增、EGFR基因扩增、/FGF3/FGF4/等（染色体11区13相关基因）扩增等。如果患者符合上述突变类型，则在选择免疫治疗时一定要慎重。

小慧有话要说

PD-1抑制剂自问世以来就受到了众多医患的关注，并因其独特的抗癌原理和卓越的疗效，被众多患者称为“神药”。

然而，“神药”虽然是“神”，但在其相应的适应症中，实际上只是“治病如神”。许多患者及其家属，甚至一些医生，盲目相信“神药”的功效。无论何种情况，使用 PD-1 抑制剂实际上很有可能是非常危险的。

基因药物交流会提醒大家，抗癌药物的应用一定要慎重，治疗方案的选择要根据患者的独特情况而定。如今，基因检测是详细了解患者疾病特征的重要手段。在完成必要的测试后，您应该选择更合适的药物治疗计划。

如果您需要药物使用指导、申请新药临床试验或寻求更权威专家的咨询，您可以联系全球肿瘤学家网络医学部，或将患者病历和联系方式发送至您的邮箱。我们会安排专业顾问与您联系，帮助您解决困惑。

需要提醒患者的是，临床试验不适合非常晚期的患者，如晚期脑转移、体能评分较差或卧床不起、肝肾功能较差、严重贫血的患者通常不能纳入该组。提高免疫力，调整身体状况再评估，可以咨询全球肿瘤学家网络四叶草营养与免疫中心的相关专家，寻找改善晚期状态的方案。此外，正在接受常规治疗的早期患者更应关注新药的进展。一旦疾病进展，他们仍然可以寻求新药临床试验的帮助。

参考资料/部分案例和数据来源

[1] EGFR-, PD-L1+, (TKI) Naïve 与

[2] 免疫检查点抑制剂治疗EGFR突变型非小细胞肺癌的研究进展

[3] 由 JAK1/2 转至 PD-1

[4] 与 PD-1 中

[5], 和 EGFR TKI