EGFR-TKI替尼治疗疾病进展与总体结论一致的一致

一、研究介绍

背景：

EGFR-TKI是EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌的一线治疗药物。一线吉非替尼耐药后是否需要继续服用吉非替尼尚不清楚。一项III期、双盲、多中心随机对照临床试验应运而生。本研究评估了与安慰剂联合顺铂/培美曲塞化疗相比，一线吉非替尼治疗疾病进展后继续口服吉非替尼联合顺铂/培美曲塞化疗的有效性和安全性。该研究于 2015 年 2 月宣布了无进展生存期 (PFS) 的主要终点，表明继续 TKI 没有从 PFS 中获益。2017年10月，该研究公布了成熟的总生存期（OS）数据和特定生物标志物的探索性分析结果。

方法：

研究人员在 11 个欧亚国家的 71 个中心进行了这项随机对照 III 期试验。入选对象为：18岁以上，经细胞学或病理学诊断未化疗且EGFR突变阳性（EGFR突变状态。从血浆中提取的循环肿瘤DNA经磁珠基乳液和流式细胞术扩增。数字PCR检测检测) 局部晚期和转移性；一线吉非替尼治疗达到 CR/PR 超过 4 个月或 SD 超过 6 个月；影像学进展（v11 标准）发生在随机化前 4 周；超过预期存活 12 周时，WHO 评分为 0-1。随机分组后，实验组接受吉非替尼250 mg/d联合培美曲塞500 mg/㎡和顺铂75 mg/㎡，对照组接受安慰剂联合培美曲塞500 mg/㎡和顺铂75 mg/㎡。主要研究终点是 PFS，次要研究终点是 OS、ORR 和 DCR。

结果：

265例患者按1:1随机分为吉非替尼组（133例）和对照组（132例）。结果显示，两组患者的PFS无统计学差异（HR=0.86, 95%CI 0.65-1.13, P=0.@ >273） ;吉非替尼组的OS差于对照组（风险比1.44, 95%CI 1.07-1.94, P =0.016，中位OS​​ 10.0@> vs10.1@>May).亚组分析结果与总体结论一致。但在突变阴性亚组中，观察到吉非替尼组的PFS有获益趋势但无统计学差异（风险比0.67, 95%CI 0.43-1.03, P=0.0740.6@>。主要不良反应为恶心、食欲下降，未见间质性肺病。0.7@> 2 级胃肠道毒性在吉非替尼组中更为常见。对照组死亡2例，死亡1例。他们两人都接受了相关的治疗。两组之间的总体安全性没有差异。

综上所述：

研究结果显示，一线治疗后EGFR突变阳性的TKI耐药晚期患者继续用第一代TKI治疗PFS无获益，OS受损。其中，突变阴性的患者继续受益于TKI，但无统计学差异。

0.8@>研究解读

由研究主导的一系列研究确立了 EGFR TKI 作为 EGFR 阳性患者一线治疗的地位。接下来的问题是耐药后怎么办？也有各种各样的理论。其中之一是，根据临床观察，大约25%的患者在进展后停止TKI会产生爆炸性的肿瘤生长。基于此，建议进展后继续使用TKI。然后让我们来看看继续 TKI 治疗的三项研究：研究、研究和 Lux-。

令人困惑的是，这三项研究的结论并不一致。研究建议在进展后使用化疗，研究表明入站后继续厄洛替尼治疗将为患者带来0.0@>1个月的PFS获益。Lux-研究表明，在进展后应继续应用化疗。，中位 PFS 具有 2.8 个月的益处。那么我们来看看表面上结论相互矛盾的三项研究的异同。

该研究为II期单臂研究，不受控是其天然缺陷，但III期随机对照（RCT）研究，结论更可靠。而且，该研究的设计规定，在首次进展（PD）后，患者或研究人员自主选择是否继续接受TKI治疗，导致患者选择偏倚。从已公布的数据可以看出，一线治疗情况良好者更倾向于选择继续治疗；例如，更长的中位 PFS0.7@>、更好的肿瘤消退、更好的 ECOG 状态等（见表 1）；然而，该研究是随机无选择的，并且数据显示患者的基线状态吉非替尼组可能更糟，比如更多的脑转移和SD的比例（或CR和PR的比例）。此外，PFS2的研究终点也由研究者自行判断。研究者判断的PFS往往不够客观，操作空间大。在 PD 发生时不重复活检以确认获得性耐药状态的研究是研究设计的一个主要缺陷；该研究旨在对状态进行分析，亚组分析表明阴性亚组继续吉非替尼治疗存在获益趋势。但两项研究均未区分PD亚型（缓慢进展、局部进展或广泛进展/有症状的症状），驱动基因引起的PD异质性较大，不同的 PD 亚型的预后在不同的治疗方案之间差异很大。研究是选择是否独立继续治疗，临床经验提示进展缓慢或寡转移者（1-3）有淋巴结的患者有更多选择继续TKI治疗；进展迅速或全身转移的患者将终止TKI治疗。尽管该研究是随机分配的，但设计中也未考虑进展的亚型。无法回答 PD 亚型对结果的影响。临床经验提示进展缓慢或寡转移的患者（1-3）有淋巴结的患者有更多选择继续TKI治疗；进展迅速或全身转移的患者将终止TKI治疗。尽管该研究是随机分配的，但设计中也未考虑进展的亚型。无法回答 PD 亚型对结果的影响。临床经验提示进展缓慢或寡转移的患者（1-3）有淋巴结的患者有更多选择继续TKI治疗；进展迅速或全身转移的患者将终止TKI治疗。尽管该研究是随机分配的，但设计中也未考虑进展的亚型。无法回答 PD 亚型对结果的影响。

表1 研究PD后是否继续TKI治疗的患者基线情况

LUX-Lung 5的研究结论表明，与自选化疗（ICC）相比，继续使用阿法替尼（二代）联合紫杉醇，对于一代二代后出现进展的患者，可以继续二代TKI EGFR-TKI 治疗得到缓解 治疗可以获得更长的 PFS。但是，本研究最大的问题是没有检测入组人群的EGFR状态，即入组人群包括EGFR阳性和EGFR阴性人群，状态也是未知的，入组人群是高度异质性。而本研究中对获得性耐药的定义采用所谓的“临床获得性耐药”作为替代标准，即，TKI 的临床获益和阿法替尼的疾病控制≥12 周。另外，对照组为研究者选择的化疗方案ICC：化疗药物的中位PFS不同，yew为0.0@>8个月，而培美和其他方案分别为2.9和9 . 2.1个月，实验组化疗药物组合就选择了疗效好的红豆杉。研究表明，阿法替尼对阴性患者的耐药机制与mTOR信号通路有关，两项临床前研究3-4发现红豆杉可以阻断mTOR信号通路，因此阿法替尼和红豆杉试验组可以阻断mTOR信号通路途径。很难解释PFS的优势是来自红豆杉还是的延迟，还是两者的协同作用。

最后，总结接下来继续 TKI 治疗的三项研究的结果。受益于继续TKI治疗研究的人群是EGFR阳性、T790阴性且一线TKI效果较好的人群；研究结果是，在EGFR阳性人群中，PFS没有差异，OS化疗更好，但在T790阴性亚组中，我们发现有继续TKI的获益趋势，其实是一致的随着研究。从 Lux 研究设计来看，未检测到 EGFR，状态未知，耐药原因不明，获得性耐药以临床获益作为替代指标，对照组自选化疗方案导致 T790 阴性亚组获益. TKI 是否会继续带来好处尚不清楚。Lux 研究的设计与人群、耐药原因和进展类型无关，所获得的结论似乎只能提供非常有限的临床提示。然而，本研究的探索性分析表明，在之前接受过 TKI 治疗后获益时间更长的人从使用 TKI 治疗中获益更多，这一结果也与该研究相吻合。

因此，这三项研究的表面结果似乎是矛盾的。其实里面有无穷无尽的佐证关系，恰恰是不同的结论。这提醒我们，继续TKI的问题不能一概而论。首先，我们必须考虑患者的EGFR敏感性并确定耐药性。机制，弄清楚进展的类型，然后决定什么时候改变治疗可能会更好。

原始来源：

1. Mok TSK、Kim SW、Wu YL 等。加上 in-Non-Cell 肺到-Line (): 和。J临床。2017 年 10 月 2. doi: 10.@ >1200/JCO.2017.70.0@>9250.

2. JC1、Wu YL2、K 等。plus plus in EGFR--非细胞肺在线 (): a 3.. 2015 Aug; 16(8): 990-8. doi: 10.1016/-2045(15)-7.

0.0@> GZ1、Dias MM、ER 等。AMPK 和。临床研究。2011 年 6 月 15 日；17(12):3993-4005.

4. Le XF, WN, Liu J, et al. 2003 年 1 月 30 日，p70 S6 和通过 in.. 22(4):484-97.