肝癌靶向单药进展缓慢，无论老药还是新药研发都接连失利

随着精准治疗的盛行和免疫治疗的兴起，当前肿瘤领域的治疗现状发生了翻天覆地的变化。尤其在肝癌领域，联合治疗方案一举赢得了下线标准治疗，靶向治疗现已成为免疫联合治疗药物之一。联合免疫方案的获批，给各大药企带来了助推器，但随着联合免疫方案的出现，也逐渐趋于饱和。同时，肝癌单药靶向进展缓慢，老药新用和新药研发相继失败，形式严峻。

老药新用：恩杂鲁胺治疗晚期肝癌无突破

这是一项 II 期多中心、多国家、随机、双盲、安慰剂对照研究 ()，旨在研究恩杂鲁胺治疗晚期 HCC 的潜在益处。索拉非尼或其他抗血管内皮生长因子治疗进展或不耐受）的患者以 2:1 的比例随机接受每日恩杂鲁胺或安慰剂治疗。主要终点是总生存期（OS）；次要终点包括无进展生存期（PFS）和安全性。

165例患者随机分为恩杂鲁胺组（n=110)和安慰剂组（n=55)）。恩杂鲁胺组和安慰剂组的中位OS分别为7.8个月和< @7.7个月；中位PFS分别为2.2个月和1.9个月。两组紧急不良事件的总体处理情况()发生率大致相似：105例(9 8.1%) 发生在恩杂鲁胺组中 1 次，而安慰剂组发生了 49 例 (89.1%)。

与现有的肝癌一线靶向治疗索拉非尼、乐伐替尼和多纳非尼相比，恩杂鲁胺在总生存期和无进展生存期的数值上并不优于上述三者。本研究结果表明，恩杂鲁胺对晚期HCC患者无益，当然试验中也未观察到意外不良反应。

新药：价值突破，但未达到研究终点

它是一种口服 1/2/3 抑制剂，对 c-KIT 和 β 的抑制能力较低。与索拉非尼相比，它是一种强大且高选择性的靶向-1/2/3 抑制剂，旨在优化阻断潜力，同时最大限度地减少非靶点效应；半衰期一定要长些，允许一天服用一次。与索拉非尼不同，它与抑制剂没有相互作用；没有相关的肝毒性累积。

2020 年 2 月和 10 月，不能手术的晚期肝细胞癌 (HCC) 患者单药治疗的 Ib/II 期研究结果发表于 2020 年 10 月。该试验包括 33 名未接受全身治疗的晚期肝细胞癌患者，并评估了 19 名患者的疗效。每天口服一次，推荐的 2 期剂量 (RP2D) 设定为每天 1 毫克，在 28 天的周期中停药 7 天。中位随访时间为 37.3 个月。

主要终点是 24 周无进展生存期，初步假设是 24 周无进展生存期高于 50%。研究结果显示，中位无进展生存率为24周，24周无进展生存率为58%（90% CI：33-76)，90% CI显着重叠了 50%。因此，在第二阶段没有达到第一个主要终点。

中位总生存期 (OS) 为 9.0 个月；1年OS率为40%；2 年 OS 率为 30%。客观缓解率（ORR）为 21%（n=4），总体疾病控制率（DCR）为 63%。大多数患者（17 例，89%）在影像学上有肿瘤缩小的证据，18患者接受了基线和治疗血清甲胎蛋白 (AFP) 测量。4 名患者的 AFP 下降 >50%，AFP 下降 >50% 的患者具有更长的 PFS 和 OS（无统计学意义）。

尽管研究之间的比较存在问题，但 ORR 略高于乐伐替尼和索拉非尼（分别为 21%、18.8% 和 6.5%）。然而，与试验中10.7和5.5个月的索拉非尼相比，中位OS​​和PFS分别为9.0和5.2个月，没有显示优势。此外，OS和PFS略低于（分别为13.6和7.4个月）和（分别为16.4和4个月） 6.8 个月）和 + （分别为 19.2 个月和 6.8 个月）。

基于所有这些限制，它似乎不太可能在 HCC 治疗领域找到自己的位置。近期，阿蒂珠单抗+贝伐珠单抗和信蒂珠单抗+贝伐珠单抗类似物联合治疗的相继获批，凸显了免疫治疗与TKIs抑制剂联合治疗的重要性。目前，一项与杜伐珠单抗（抗 PD-L1 抗体）的联合研究正在进行中，用于晚期 HCC 的一线治疗。

随着系统治疗的不断发展，未来联合治疗必将成为肝癌治疗的中流砥柱。但首先，目前的研究主要集中在免疫联合的一线治疗，对于免疫联合耐药后的治疗方案还没有明确的研究数据。目前的指南推荐现有的一线靶向单药治疗。因此，肝癌治疗的立足点将在短期内回归靶向单药治疗。其次，免疫结合和双药结合，也会叠加治疗费用。虽然很多药物已经进入医保，但价格仍然高于单药治疗。目前，虽然国产药多纳非尼已经上市，

参考资料：

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2、 为：不是新的