抗血管新生药物在转移性结直肠癌的治疗中取得疗效

英国牛津大学Kerr RS等人报道的一项研究表明，在单药卡培他滨的基础上加入贝伐单抗对非选择性结直肠癌患者手术后的辅助治疗并没有带来益处，因此应用不推荐。(.2016年9月19日网络版)

抗血管生成药物已有效治疗转移性结直肠癌。本研究的目的是确定贝伐单抗在辅助治疗中是否可以提高原发肿瘤切除后患者的无病生存时间。

该研究是一项开放、随机对照的 III 期临床试验，在 7 个国家的 170 家医疗机构开展，招募的患者年龄≥18 岁，WHO 体质评分为 0~1，接受潜在根治性切除，组织学证实为Ⅲ期或高危Ⅱ期结直肠癌患者。将患者按1:1的比例随机分为两组。一组接受卡培他滨单药治疗（口服 1250 mg/m2，每天两次，14 天后，间隔 7 天），为期 3 周，共 8 个周期。另一组接受相同方案的卡培他滨联合贝伐珠单抗16个周期（7.5 mg/kg，每个周期第一天静脉注射90分钟以上）。使用计算机生成的最小随机化方法，按年龄进行分层，疾病分期、肿瘤位置和国家。主要研究终点是在目标人群中评估的 3 年无病生存期。随机分组后接受至少一个治疗周期的患者将接受不良反应评估。该研究以注册号注册在注册表中。

2005年4月25日至2010年10月12日，共有1952例患者入组，其中1941例患者具有可评价数据（卡培他滨单药治疗组968例，鲁珠单抗治疗组卡培他滨联合 973例）。中位随访时间4.92年（IQR：4.00~5.16年）。两组的3年无病生存率无显着差异。卡培他滨联合贝伐珠单抗治疗组为75.4%(95%CI 72.5%~7 8.0%)，卡培他滨单药治疗组, 78.4% (95%CI 75.7%~80.9%;HR =1.06, 95%CI 0.89~ 1.25，P=0.54).最常见的3~4级不良反应是手足综合征，卡培他滨单药治疗组963例中201例（21%），卡培他滨联合贝伐珠单抗治疗组959例中257例（27%），其次是腹泻（102例vs 104例）；加入贝伐珠单抗后，所有级别的高血压（320 例 vs. 75 例）、蛋白尿（197 例 vs. 49 例）和伤口愈合问题（30 例 vs. 17 例）均被研究记录，共 571严重不良事件（卡培他滨单药治疗组221例，卡培他滨联合贝伐珠单抗治疗组350例），其中大部分为胃肠道（245例）或心血管不良反应（169例）。23 名患者在随机化后 6 个月内死亡，这被认为与治疗有关。其中，卡培他滨单药治疗组8例接受卡培他滨联合贝伐珠单抗治疗。组15例。

（编入于-刘静、刘云鹏）

中国医科大学第一附属医院刘静、刘云鹏评论：

2 该研究是继C-08之后，抗血管生成药物在结直肠癌辅助治疗领域的又一次探索。与之前的结果类似，在辅助化疗中加入贝伐单抗并不能为结直肠癌患者带来额外的生存获益。尽管研究的总体结果是否定的，但仍有几点值得我们关注。

首先，该研究是2005年入组的，根据当时的治疗指南，即使是高危II期和III期结直肠癌，使用卡培他滨单药作为辅助化疗框架也是可以接受的。现在看来，这个化疗方案明显弱了点，贝伐单抗的加入并没有带来额外的好处。与含奥沙利铂的C-08的两项研究相比，进一步证实了贝伐单抗在辅助治疗领域的无效性。

其次，尽管该研究总体为阴性，但在探索性分析中发现，贝伐单抗似乎对微卫星不稳定的人群和微卫星稳定且无血清 CD31 高表达的亚组有益。但这些亚组并未预设，结果仅供后续临床研究设计参考。尤其是在微卫星不稳定性亚群中，C-08研究中也观察到了类似的现象，值得进一步探索。

总体而言，虽然2项研究因各种原因（入组缓慢和研究发表阴性结果）提前关闭，但总体样本量有所减少，削弱了测试的有效性，但结合目前的三项阴性研究， 用单克隆抗体辅助治疗非选择性结直肠癌人群的大门可能会关闭。