HAP可能与肿瘤常氧区的另一种治疗方法具有协同效应。

卫生局中人·第25期

在大多数实体瘤中，存在明显缺氧的组织区域，其中包含对传统化学疗法和放射疗法具有抗性的癌细胞。因此，专门针对这些耐缺氧区域的治疗可能会提供增强的抗肿瘤活性和临床益处。

胶质母细胞瘤（GBM）是成人常见的原发性恶性脑肿瘤。在美国，每年约有 13,000 例新诊断，但仍然无法治愈，中位生存时间不到 2 年。替莫唑胺和放疗是 FDA 批准的一线治疗方法。对于复发性疾病，虽然有一些抢救治疗方案，但不能提高总体生存率。

GBM增殖快，供需不匹配导致微环境缺氧，最终形成坏死区。这是 GBM 的组织病理学特征。GBM缺氧的程度和强度与肿瘤进展时间较短和生存率低密切相关。

虽然贝伐单抗是复发性 GBM 的标准抢救治疗，但许多研究表明它不能提高生存率。缺氧是贝伐单抗耐药的根本原因之一。

(TH-302）

TH-302 被开发为含有缺氧触发剂 2-硝基咪唑的前药，与溴化异磷酰胺芥末 (Br-IPM) 共价连接。作为第二代缺氧激活前药（HAP），TH-302也旨在克服早期HAP的局限性。

TH-302 可扩散至缺氧区域而不会被 DT 激活；在明显或严重缺氧的环境中优先被激活，不太可能存在于体内非疾病组织中；当被激活时，它有限地扩散到周围组织。后一个特征，即所谓的“旁观者效应”，可以使激活仅限于严重缺氧肿瘤亚区的HAP治疗肿瘤的缺氧和常氧部分。扩散的潜在限制表明HAP可能在肿瘤的常氧区与另一种治疗方法产生协同作用。

TH-302 结构和激活（文档 1）

1期临床试验表明，TH-302与贝伐珠单抗联合使用是安全的，并提供了潜在疗效的初步证据，反应率为17%，临床获益率为61%（文献2）, Mays,, Dana 等人联合开展了一项 2 期临床研究：TH-302 in With for ()，该研究于 2020 年 4 月结束，最近公布了结果。

贝伐单抗难治性 GBM 患者每 2 周接受一次 TH-302（/m2） 联合贝伐单抗（10mg/kg）治疗。评估包括不良事件、反应和生存期。患者的中位年龄为 47 岁（范围： 19-76 岁)，24 人 (69%) 是男性。进入研究时，9 人 (26%) 持续使用皮质类固醇。83% 的患者的 ECOG 状态为 0 或 1。总共12 名患者 (36%) 出现 3-4 级药物相关不良事件 (AE)；未报告 5 级 AE。

在 33 名可评估患者中，最佳反应为 3 例 PR (9%)、14 例 SD (43%) 和 16 例 PD (48%)。疾病进展的中位时间为 53 天（95%CI42-113)），死亡的中位时间为 129 天（95%CI86-199 天）。4个月无进展生存率（PFS-4)为31%，与历史数据3%相比具有统计学意义，达到无进展生存的主要终点。

患者资料

副作用

主要临床结果

总结

缺氧是实体瘤的一个重要特征，是构成肿瘤耐药的重要机制。开发的 TH-302 作为一种由缺氧激活的前药，在缺氧组织中激活时具有作用。可与其他仅在常氧条件下才有活性的药物联合使用，成为克服肿瘤耐药性的新方案。临床二期数据显示其有效性，但患者样本数量较少，下一步需要进一步验证。

参考：

, GJ 等。的，和的 TH-302，-，在。临床。水库 17(9), 2997–3004 (2011)., A. et al.- for of-: AI. .20(9), 1231–1239 (2018)@ >. J. et al, 2 of () of ‑ma, (2021) 11:2306