全球首个获批上市的唯一获批一线治疗适应证的肿瘤之一

时间：2021.12.30作者： 浏览次数：377

本文发表于《世界临床药物》2021年第2期

肺癌是世界上死亡率最高的肿瘤之一。据介绍，我国肺癌的发病率和死亡率均居恶性肿瘤之首。2015年我国肺癌新发病例约7万例，发病率为57.26/10万，死亡率为45.87/1000万[1]。

大约85%的肺癌是非细胞肺癌（non-cell lung, ），其中表皮生长因子受体（EGFR）基因突变是东亚人群中最常见的基因突变，发病率为30%-40% [2 -3]。对于这些患者，使用EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-、EGFR-TKI）是一线标准治疗，如吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼和阿法替尼。

奥希替尼

甲磺酸奥希替尼片（以下简称奥希替尼）是全球首个获批上市的第三代EGFR-TKI靶向治疗药物，也是唯一获批的一线治疗适应症。它具有中枢神经系统活性。可选择性抑制EGFR敏感突变和突变，对EGFR野生型细胞作用较弱，减少相关不良反应的发生[4]。临床研究表明，奥希替尼不仅可以显着延长患者的中位无进展生存期（-free，PFS）[5-6]，也是唯一被证实可有效延长总生存期的EGFR-TKI（ ,OS)[7]，疗效显着，被国内外权威指南一致推荐[8-10]。2020 年，

与厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼和埃克替尼相比，奥希替尼用于局部晚期或转移性EGFR+患者的一线治疗更具成本效益。

本研究根据最新的临床指南和建议，从医疗服务支付者的角度构建了分区生存模型的成本效用分析，并基于最新的临床效果证据来评估奥希替尼在一线治疗中的应用。 EGFR+ 局部晚期或转移患者的成本效益为相关决策提供了基础。

01 材料与方法

1.1 个研究对象

本研究的目标人群是首次接受EGFR-TKI药物治疗的晚期患者EGFR检测阳性的人群。对照方案是目前中国局部晚期或转移性EGFR+患者的一线标准治疗方案，包括吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼和埃克替尼。

1.2 信息来源

相关药物的疗效数据和后续治疗方案来源于临床多中心、随机、对照、双盲试验[12]。由于缺乏阿法替尼、埃克替尼和奥希替尼的头对头临床疗效数据，本研究假设阿法替尼和埃克替尼与吉非替尼/厄洛替尼的疗效相同。不同药物治疗后的不良反应发生率、不同健康状态的健康效用值、不良反应对健康效用的影响值均来自国内外文献。不同药品的价格来自全国医保协议价格、招标采购价格或有数量采购价格。

本研究通过专家会诊，获得晚期PFS和疾病进展（PD）患者的每个治疗周期（30天）。与疾病相关的诊疗费用，包括挂号、检查和实验室检查、护理和手术等，严重不良反应及其治疗费用等数据。本次研究共选取了20家省/市三级甲等医院的相关科室（包括呼吸内科、肿瘤科、胸外科和放疗/化疗等）的临床专家20名。专家均具有中高级以上职称。

1.3 模型搭建

本研究基于卫生服务支付者的视角，构建分区生存模型。该模型包含三种健康状态：PFS、PD和死亡（图1)。分区生存模型中，将PFS和OS的累积生存概率外推到模型设置的生命周期。生存曲线使用模拟预测各时间点生存率和PFS患者比例、死亡患者比例、生存但PD患者比例。队列人口小于1%，即15年[13]，模型设定用药周期为30天，成本和健康结果的贴现率均设定为3%。

1.4 研究假设

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本研究对模型设计采用以下假设：疾病治疗费用和药品购买费用均发生在治疗周期的开始（即治疗周期内停止治疗不会影响患者当期的治疗费用）；不同药物的后续治疗只影响用药成本，不影响患者的健康结局（如OS、生活质量等），后续治疗的费用按一次性成本计算（包括药品购买成本）、用药成本和药物监测成本、不良反应处理和检测成本）；患者最多切换治疗计划 3 次。无论患者是否因疗效不佳或不良反应而改变治疗方案，均假定后续治疗方案相同；所有不良事件相互独立，某些不良事件的发生不受其他不良事件反应事件的影响，且与疾病进展无关。假设不良事件的治疗成本和对患者效用值的影响都是一次性事件；该模型假设患者的健康效用值仅与其健康状况相关，不会因用药方案的差异而产生，但在改变治疗方案时，后续治疗和一线治疗具有健康状态相同，效用值相同。并且某些不良事件的发生不受其他不良事件的影响反应事件影响并且独立于疾病进展。假设不良事件的治疗成本和对患者效用值的影响都是一次性事件；该模型假设患者的健康效用值仅与其健康状况相关，不会因用药方案的差异而产生，但在改变治疗方案时，后续治疗和一线治疗具有健康状态相同，效用值相同。并且某些不良事件的发生不受其他不良事件的影响反应事件影响并且独立于疾病进展。假设不良事件的治疗成本和对患者效用值的影响都是一次性事件；该模型假设患者的健康效用值仅与其健康状况相关，不会因用药方案的差异而产生，但在改变治疗方案时，后续治疗和一线治疗具有健康状态相同，效用值相同。

1.5 模型参数

在该模型中，治疗患者的初始年龄设为 63 岁 [12]，平均体表面积 1.67 m2 [14]，并对患者的 PFS 和 OS 数据进行生存分析. 对 PFS 数据和 OS 数据执行指数分布、分布、分布、对数分布、对数分布、Gen 分布、1 /2 /3 分布、1 赔率/2 赔率/3 赔率分布和 1 /2 /3 分布。拟合，使用AIC和BIC来检验拟合优度，其中AIC和BIC的值越小越好[15]。结果显示（表1)，PFS数据使用分布拟合最好，OS数据使用1分布拟合最好。

该模型的成本参数包括 PFS 和 PD 的直接医疗成本（门诊费、检查费、就医产生的化验费）、用药成本（药物购买成本和使用成本）、后续治疗成本（包括二线治疗和三线治疗））以及不良事件的治疗费用。由于吉非替尼纳入国家集中采购，“4+7”试点城市批量采购销售价格为547元/盒（1641元/30天），试点地区销售价格将在2019年1596元/箱（4788元/30天），其他地区售价2280元/箱（6840元/30天）。根据以上三个销售价格和2020年3月药品销售加权平均为884元/盒（2652元/30天），

不同药物的随访治疗选择和分布数据由临床试验中的随访治疗分布计算[12]，由此计算随访治疗的相关费用（表2)，其中后续治疗时间由[5]确定计算平均停药时间；含铂双药化疗费用计算方法如下：含铂双药化疗主要是培美曲塞的治疗方案联合顺铂，根据两种药物的价格和双药化疗方案的标准剂量，以每21天为一个治疗周期，每个周期的费用为18 698.70元；其他一代/二代EGFR-TKI（非奥希替尼）的日均费用为150元/天（3750/30天）。

使用不同用药方案后的不良反应发生率来自文献（表3)。通过专家会诊，选择临床较常见或对患者生活质量影响较大的不良反应/经济负担，包括丙氨酸转氨酶增加、天冬氨酸转氨酶增加、腹泻、皮疹或痤疮包括痤疮性皮炎、皮肤干燥、过敏性紫癜、指甲病、瘙痒、皮疹红斑、黄斑皮疹、黄斑丘疹、丘疹、皮疹瘙痒、皮肤刺激、皮肤毒性、中毒性表皮坏死、荨麻疹、肺炎，以及这些不良反应的每次治疗（包括检查、治疗、药物等）费用。

两种健康状态的效用值（PFS，PD）来源于文献。为不良反应事件设置相应的负效用值，以反映不良反应的发生对健康效用值的影响（表4).

1.6 灵敏度分析

敏感性分析包括单因素敏感性分析和概率敏感性分析。前者认为：贴现率在3.00%的基础上调整为3.50%；奥希替尼的疗效为±20%；药价为±20%；（其中吉非替尼价格下调至1641元/30天）；后续治疗的持续时间和费用为±20%。具体数值见表2。概率敏感性分析是将蒙特卡罗模拟运行模型重复次，验证不同概率下结果的差异，分析奥希替尼成本效应的可接受程度。

02 结果

2.1 成本效用分析

与厄洛替尼和吉非替尼相比，奥希替尼的成本效用比（ICER）值分别为元和元（表5)，仅相当于我国2019年人均GDP（元）为1. 7倍左右，具有明显的性价比优势。与相同正在申请专利的药物阿法替尼和埃克替尼相比，奥希替尼的ICER值分别为16 502元和43 337元（表5) ），仅相当于我国2019年人均GDP（元）的24%和61%，具有性价比优势。

2.2 灵敏度分析

以总成本最低的厄洛替尼为例，奥希替尼的价格、后续治疗的成本、治疗的时长对ICER值的影响最大（图2)。当奥希替尼的价格上涨20%）当时的ICER值为元，比我国人均GDP低3倍，说明结果的稳健性。

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通过散点图绘制人均GDP 3倍的成本效用接受曲线（图3，其中在任何支付意愿下，阿法替尼和埃克替尼的概率为零，图中未显示）。具有成本效益的可能性是 100%。

03 讨论

本研究基于医疗服务支付者的视角，采用分区生存模型对局部晚期或转移性患者一线治疗中用于治疗EGFR+的奥希替尼等EGFR-TKI进行经济评价和分析。在2020年国家议定价格（5580元/30天）下，奥希替尼与厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼和埃克替尼相比，性价比更高。

研究表明，奥希替尼在标准治疗上明显优于一代/二代EGFR-TKI[5-7]，已被多个国家和地区批准作为局部晚期或转移性EGFR+的一线治疗患者 [8 -10]。美国、澳大利亚、新加坡、巴西等地已经开展了奥希替尼与其他一线标准治疗方案比较的药物经济学研究。这些研究在研究视角、模型构建和数据来源等方面存在较大差异。研究结果一致认为，奥地利作为一线治疗药物，可以使患者获得更好的健康结果，但不同国家的成本效果结论存在差异[21-23]。

2017年以来，全国医保药品准入谈判不断将具有临床价值的创新药纳入医保药品目录，为患者带来了治疗福音，提高了患者对创新药的获取途径。本次研究中使用的奥希替尼价格为2020年全国医保药品准入谈判的交易价格，比原价低63.53%。研究表明，奥希替尼价格的下降极大地提高了其作为局部晚期或转移性EGFR+患者一线治疗的经济性。

与以往的研究相比，本研究使用的分区生存模型比常用的模型具有优势和适用性。首先，划分生存模型不需要计算模型状态之间的转移概率，可以避免额外的模型假设对研究结果的影响[25]；其次，疾病进展的三种健康状态（PFS、PD、死亡）是单向性的，不会回到之前的健康状态，满足分区生存模型的要求[2]；第三，奥希替尼的临床试验数据有比较完整的生存曲线报告，可以更好地拟合OS和PFS生存曲线，构建分区生存模型。本研究也有一定的局限性。首先，奥希替尼在所有亚组局部晚期或转移性EGFR+患者的一线治疗，以及脑转移、外显子19突变等亚组患者的一线治疗中均优于其他EGFR-TKI。疗效优势更为显着[20]。本研究未考虑局部晚期或转移性 EGFR+ 患者中枢神经系统转移引起的健康效用和成本变化，这可能低估了结果。由于缺乏对患者的实际调查数据，不同健康状态患者的疾病治疗费用和不良反应治疗费用来自专家会诊，可能影响准确性。外显子 19 突变和其他亚组的患者。疗效优势更为显着[20]。本研究未考虑局部晚期或转移性 EGFR+ 患者中枢神经系统转移引起的健康效用和成本变化，这可能低估了结果。由于缺乏对患者的实际调查数据，不同健康状态患者的疾病治疗费用和不良反应治疗费用来自专家会诊，可能影响准确性。外显子 19 突变和其他亚组的患者。疗效优势更为显着[20]。本研究未考虑局部晚期或转移性 EGFR+ 患者中枢神经系统转移引起的健康效用和成本变化，这可能低估了结果。由于缺乏对患者的实际调查数据，不同健康状态患者的疾病治疗费用和不良反应治疗费用来自专家会诊，可能影响准确性。

03 结论

在2020年国家协商价格下，与厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼和埃克替尼相比，奥希替尼对EGFR+局部晚期或转移患者的一线治疗效果更好。成本效用。

04 参考文献

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[7] SS、J、D 等。与, EGFR-[J]. N Engl J Med, 2019, 382(1): 41-50.

[8] NCCN。非细胞肺 (.2020) [EB/OL].[2020-02-11]。

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