索拉索拉非尼用药过程中发现的毒副作用、发生机制及其处理方法综述

索拉非尼是一种针对VEGF及其受体的多激酶抑制剂，是第一个被美国FDA批准用于治疗转移性肾细胞癌的靶向治疗药物。于2006年11月下旬在我国正式上市，为了让大家减少在使用新药过程中出现的一些问题或困惑。

以下总结了索拉非尼给药过程中发现的副作用、作用机制和治疗方法，供大家参考：

1、 循环系统的副反应

血压升高和血压升高是（多吉美）索拉非尼治疗期间最常见的副作用之一。

发病率为12%~75%_2-12l，多发生在开始治疗后3～4周，药物相关性高血压多为轻中度。研究表明，20名转移性肾细胞癌患者接受索拉非尼治疗3周后，75%的患者收缩压升高，60%的患者血压升高，平均升高20.。导致血压升高的确切机制尚不清楚。经检测治疗后患者血液中VEGF、儿茶酚胺、肾素和醛固酮水平，未发现这些因素或激素水平的变化与血压升高之间存在显着相关性。主动脉增加指数（CAIx）和主动脉脉搏速度（APWV）均较治疗前增加，但它们与收缩压升高无关。在治疗过程中，动脉壁变硬，弹性下降，但这种变化是血压升高的原因还是结果尚不能确定。

他推测，患者血压升高的机制可能是索拉非尼直接减少血管数量，破坏内皮细胞功能，改变一氧化氮代谢。应密切监测接受索拉非尼治疗的患者的血压变化，尤其是在治疗的前 6 周。治疗期间，血压升高的患者停药后血压会下降，一般不需要治疗。但血压明显升高的患者（患者血压≥160 /）和/或有相应症状的患者需要降压治疗。

由于索拉非尼在肝脏中主要由细胞色素氧化酶介导的氧化作用分解，因此有学者建议应避免使用抑制代谢途径的钙离子拮抗剂（如地尔硫卓、维拉帕米、硝普）治疗索拉非尼引起的高血压，以防止索拉非尼在肝脏内蓄积。并增加患者身体不良反应的发生率。索拉非尼治疗可能最终激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统。因此，降压治疗最好使用血管紧张素转换酶抑制剂（如卡托普利、依那普利、贝那普利）和西拉普利等）；部分对血管紧张素转换酶抑制剂过敏或不耐受的患者，可用血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（如氯沙坦钾、缬沙坦、伊贝沙坦、替米沙坦等）治疗。

应用索拉非尼（）治疗甲下出血后，部分患者可出现指尖无痛性甲下出血。

它很少出现在脚趾上。这种症状常出现在感染性心肌炎和类风湿性关节炎患者中，常被认为是血栓形成和栓塞的前兆。当健康人的指尖受到创伤时，也会出现类似的症状。该机制可能与药物的作用有关。由于被阻塞，甲床毛细血管的生理修复功能受损。然而，一些研究人员提出通过检测甲床上的毛细血管功能来监测抗血管生成药物的疗效。甲下线状出血可随着甲的生长而逐渐消失，无需特殊处理。

心脑血管意外、血栓性疾病等。

抑制血管生成是（多吉美）索拉非尼的主要作用，因此可能引起心脑血管意外和血栓性疾病。研究发现，索拉非尼组治疗相关的心肌缺血/心肌梗死发生率（2.9%）高于安慰剂组（0.4%），此类不良反应出现索拉非尼治疗应暂时或长期停药。

2、皮肤不良反应

() 索拉非尼引起的皮肤副作用较为常见，部分皮肤症状影响患者的生活质量。常见的皮肤反应包括瘙痒、手足综合征、皮肤干燥、多形性红斑、剥脱性皮炎、痤疮、毛囊炎、皮疹、湿疹、荨麻疹、脱屑等；皮肤变色或头发褪色、脱发。也有学者注意到，有时皮肤毒副作用与疗效有关，认为皮肤反应可作为药物疗效的标志。

(1）手足综合症

服药2～4周后手掌及足底出现对称性红斑、疼痛、肿胀、感觉异常（针刺感或热敏），在温暖环境下加重。当足部皮肤病变严重时，患者可能会出现跛行。有时指尖和指甲周围也会出现红斑。皮损常伴有角化过度和脱屑，这与阿糖胞苷、氟尿嘧啶、表柔比星等化疗药物引起的手足综合征明显不同。

发病机制尚不清楚。由于皮肤角质形成细胞不表达VEGF和FLT3受体，推测皮肤病变的机制可能与（多吉美）索拉非尼的直接毒性有关。现在手足综合征的治疗主要是保持患处皮肤的完整性，防止皮肤感染。皮疹通常呈剂量依赖性，停药后会迅速消失。部分患者减药后再次服药后不再出现皮疹。

治疗以对症治疗为主：如涂抹润肤霜保护患处，穿柔软的衣服和鞋子以减少对皮损的摩擦和挤压，避免手脚接触化学制品等。如患者不能耐受，可停药1～2周后再服药或减量。严重者应停药。

(2）面部红斑

用药1～2周后，患者面部T形区及头皮可能出现红色斑块，常伴有头皮麻木。皮疹随着温度的升高而加重，一般在服药数周后消退或消失。其发生机制尚不清楚。绝大多数面部红斑患者无需任何治疗，部分患者出现2-3级毒性反应，可外用2%酮康唑乳膏或洗剂。

(3）皮疹，痒

常发生于患者的面部、颈部和上肢。其发生机制尚不清楚。建议使用非过敏性药物清洁患处皮肤，涂抹润肤霜保护患处，不要在患处使用激素类药物，避免涂抹导致皮肤干燥的物品，避免日晒，并穿宽松的衣服，以减少对病灶的摩擦。抗组胺药可以口服或局部服用。如果局部皮疹被感染，可以使用抗生素。瘙痒可用甘石洗剂、氧化锌等药物治疗。

（4） 脱发、皮肤干燥或脱发等抗血管治疗可能导致脱发、皮肤脱色或脱发等，一般在治疗5~6周后出现，2~停药3周后 作用机制 可能与阻断毛囊黑色素干细胞或c-KIT信号转导通路，影响酪氨酸酶（TYR）及其蛋白的活性，与黑色素生成密切相关。

可以采取以下措施来减少脱发的发生： 开始治疗前，将头发剪短，梳理时顺其自然，避免用力梳理；洗头时动作要轻柔，使用含蛋白质的柔软洗发水。洗完头发后以自然风干为宜；避免烫发，尤其是化学烫发和染发剂；治疗过程中，可以戴上冰帽，降低头皮温度，减少头皮血流量，减少毛囊生发细胞的新陈代谢，减少脱发；

可口服维生素E等自由基清除剂；尽量将头发养分均匀涂抹在头部，到达头皮，可以减少脱发的发生。患者避免日晒，必要时戴假发。

3、胃肠道反应

索拉非尼治疗过程中会出现胃肠道毒性和副作用，报告的发生率并不完全一致。胃肠道反应（95%）：腹泻（58%）、恶心（30%）、呕吐（24%）、胃炎和口腔粘膜炎（35%，包括口干舌痛、吞咽困难）、消化不良、食欲不振（47%） %）、便秘（32%）、胃食管反流、胰腺炎等。

（1）腹泻一般为轻度至中度腹泻。胃肠道毒性的确切机制尚不清楚，可能与索拉非尼进入胃肠道后吸收时间较长有关。随着pH值的变化，这种变化可直接刺激胃肠黏膜，引起腹泻等症状，一般吃低渣、低纤维、易消化的饮食即可缓解，无需调整治疗药物的剂量。

（2）腹泻次数多时，可考虑使用阿片类药物治疗，如口服盐酸洛哌丁胺，先口服4mg，日剂量不超过16mg，分次服用，可乐定可考虑使用常规治疗无反应者，利达脒或部分吸附剂等药物，可使用思密达等黏膜保护剂止泻。腹泻频繁、脱水严重的患者应及时补充水电解质，维持水电解质平衡。 ，并弥补营养。

（3）恶心、呕吐、食欲不振，作用机制与腹泻相似。饮食调整可减轻症状，如不要与食物同服（宜在服药前1小时或饭后2小时）；建议多吃高蛋白、高热量、清淡的食物，少量多次，轻中度症状可考虑甲氧氯普胺（胃复安）与地塞米松苯海拉明合用，以提高止吐效果；如有必要，每日一次氯丙嗪治疗也可有效控制恶心、呕吐症状；症状严重时，应使用5-HT3受体拮抗剂（昂丹司琼、凯特瑞、奥比坦等）治疗，脱水时应用5-HT3受体拮抗剂。严重的，应使用适当的液体和补充剂。

（3）口腔粘膜炎、口腔溃疡、胃炎的发病机制尚不清楚，可能与治疗后正常血管异常形成有关，可能导致口腔粘膜生理性修复。刷牙漱口每天饭前和睡前漱口，保持口腔卫生；尽量吃软食，少食多餐，避免吃硬、冷、热、辛辣的食物。

可以使用无刺激性的口腔清洁剂，如过氧化氢和生理盐水的 1:1 混合物进行口腔消毒。口腔溃疡较轻时，可用洗必泰口腔溃疡贴剂治疗；中重度口腔疼痛，可外用2%利多卡因、硫糖铝、苯海拉明等药物。如有真菌感染，可用制霉菌素1000万U/ml漱口，用3%苏打盐水漱口。

4、 造血系统不良反应

造血系统常见的副作用主要包括：贫血、中性粒细胞减少、淋巴细胞减少、血小板减少、出血风险增加。已有报道索拉非尼可能引起骨髓抑制（如中性粒细胞减少和血小板减少）和贫血，但确切机制尚不清楚。因此，既往接受过骨髓抑制治疗（包括放疗和化疗）的患者在应用此类药物时应谨慎，密切监测血液变化，必要时需要输血。

（1）淋巴细胞和中性粒细胞减少，密切检测白细胞变化，一般不建议输注白细胞。白细胞小于1×10/L，中性粒细胞小于0.5×1O/L 可考虑抗生素预防感染，隔离保护，停药。如有发热症状及合并感染，应给予广谱抗生素。输注浓缩白细胞可以考虑集落刺激因子，如颗粒/单细胞集落刺激因子（GM-CSF）和粒细胞集落刺激因子（G-CSF）等。

（2） 血小板减少 血小板减少时，要密切监测血小板计数的变化，注意患者的出血症状。一过性血小板减少（血小板小于50×10/L）可考虑应用小剂量糖皮质激素或止血增敏等预防出血，血小板低于20×10/L或出血时应考虑输血小板、大剂量血敏化及激素（强的松等），必要时加用集落刺激因子或白细胞介素应使用-11 刺激巨核细胞的生长和分化。

（3）增加出血风险的确切机制尚不清楚。由于索拉非尼会增加患者出血风险，因此同时服用抗凝药物（如华法林）的患者应定期检查；是的有活动性出血（如消化道出血）的患者应慎用，一旦出血需要积极治疗，严重出血时应永久停用索拉非尼。

（4）贫血监测Hgb和HCT水平。适当补充含铁食物。

（5） 肝胆系统异常转氨酶一过性升高（22%），脂肪酶升高，淀粉酶升高，碱性磷酸酶一过性升高，胆红素升高等，因为会加重肝肾功能的损害，引起转氨酶一过性升高、脂肪酶升高、淀粉酶升高、胆红素升高等，故肝病、黄疸（肝炎肝硬化等）或肾病（肾炎等）患者慎用。

5、总结

文献报道的绝大多数患者对（多吉美）索拉非尼治疗具有良好的耐受性和依从性。常见不良反应总发生率：皮疹（31%～34%）、腹泻（30%～43%）、手足综合征（19%-30%）、疲劳（18-37%）、血压升高（ 12%-75%)等。发现的毒副作用大多为1级或2级。随机对照研究结果显示，（多吉美）索拉非尼治疗晚期肾癌发生Ⅲ级和Ⅳ级毒性反应，其中最常见的是皮肤症状和其他胃肠道症状。道症状、疲劳和高血压的发生率分别为 8%、4%、2% 和 3%，而安慰剂对照组的发生率分别为 1%、3%、1% 和 1%。统计分析显示治疗组与安慰剂组Ⅲ级或Ⅳ级不良反应发生率相似。由于严重不良反应而停止治疗的患者比例在治疗组中为 10%，在安慰剂组中为 8%。大多数不良反应可以通过减少药物剂量或停药来缓解。