肝癌患者需要进行分子靶向治疗吗？如何进行合理的选择

肝癌作为一种全身性疾病，可以通过多种局部治疗方法进行早期治疗，包括手术切除、肝动脉化疗栓塞、射频消融、无水酒精注射等。但由于起病隐匿，大多数肝癌患者都是从晚期肝癌开始，失去了手术切除、局部消融等根治性治疗的机会。对于不可切除的晚期和转移性肝癌患者，全身治疗是目前主要的治疗策略，主要包括分子靶向治疗、化疗和免疫治疗。最新的国际指南和2019年卫健委发布的《原发性肝癌诊疗新指南》均将分子靶向治疗作为晚期肝癌的标准治疗策略。然而，肝癌的分子靶向治疗药物有很多选择。如何合理选择，提高治疗效果是广大患者最关心的问题。

首先，我们需要明确哪些肝癌患者需要分子靶向治疗。

根据国际权威指南和卫生部的诊疗规范，推荐以下几类肝癌患者进行分子靶向治疗：

1、诊断肝癌时侵犯肝内大血管（如门静脉、肝静脉、下腔静脉）的患者；

2、有远处转移的肝癌患者，如淋巴结转移、肺转移、骨转移、脑转移；

3、虽无血管侵犯或远处转移，但肝脏多发肿瘤的患者，介入治疗效果不佳；

哪些患者不适合分子靶向治疗？

虽然国内外指南推荐将肝癌分子靶向治疗作为晚期或转移性肝癌的主要治疗策略，但以下患者不适合分子靶向治疗：

1、严重肝功能失代偿的患者，包括黄疸、肝性脑病、顽固性腹水或肝肾综合征；

2、体能评分较差（ECOG≥2分）的肝癌患者；

3、严重感染肝癌患者；

4、有活动性出血（如消化道出血）的肝癌患者；

5、严重心肺肾功能不全的肝癌患者；

6、孕妇或哺乳期患者；

目前肝癌分子靶向治疗药物有哪些？

一线分子靶向治疗药物：

一线分子靶向治疗是指南推荐的最有效的分子靶向药物，包括：

1、索拉非尼

索拉非尼是美国 FDA 批准的第一个用于晚期肝癌的一线靶向治疗药物。作为一种口服酪氨酸激酶抑制剂，索拉非尼通过阻断 RAF/MEK/ERK 信号通路和抑制 VEGF 来抑制肿瘤增殖和血管生成。欧美的临床研究和亚太地区的国际多中心临床研究证实了索拉非尼治疗晚期肝癌的有效性和安全性，开创了肝癌靶向治疗的时代。这两项国际知名的多中心临床研究表明，索拉非尼治疗不同种族和地区的肝癌患者具有生存获益。

2、乐伐替尼

自2007年索拉非尼获批为晚期肝癌一线药物后，多种抗血管分子靶向药物相继启动国际大规模III期临床试验，如布瑞尼（）、舒尼替尼（）然而，这些药物在控制肝癌的疗效上均未超过索拉非尼，试验均以失败告终。乐伐替尼 (,) 是一种新型酪氨酸激酶抑制剂。 2018 年，一项开放、多中心、III 期非劣效性研究 () 证明乐伐替尼在总生存 OS 方面并不劣于索拉非尼。特别值得一提的是，该研究的亚组分析发现，乐伐替尼对亚洲肝癌患者，尤其是乙肝相关肝癌患者具有显着的生存获益。基于研究，乐伐替尼已在日本、欧美和中国获得FDA批准，并已作为I级推荐列入2018年版CSCO原发性肝癌诊治指南。

二线分子靶向治疗药物：

二线分子靶向药物是在一线靶向治疗失败或耐药或不能耐受一线药物时选择的药物。目前晚期肝癌的二线靶向药物包括：

1、Rige Fini

长期以来，索拉非尼治疗失败后的二线靶向治疗一直难以探索。许多国际大规模的III期临床研究都以失败告终，包括抗血管生成小分子靶向药物和mTOR。抑制剂依维莫司等。瑞戈非尼是索拉非尼的一种含氟药物。其分子结构与索拉非尼相似。它能抑制肿瘤微环境中的多种激酶，具有抗血管生成和抗肿瘤细胞增殖作用。 2016年，一项瑞戈非尼二线治疗晚期肝癌的临床研究发现，与安慰剂相比，瑞戈非尼可延长患者的中位生存期和中位无病生存期。基于研究，2017年美国FDA和中国FDA先后批准瑞戈非尼用于索拉非尼治疗晚期或耐药晚期肝癌患者。

2、卡博替尼

() 是一种新型多靶点抗肿瘤药物，最初用于治疗晚期甲状腺髓样癌和肾癌。晚期肝癌临床研究显示，卡博替尼治疗组患者的中位总生存期为10.2个月，安慰剂组为8.0个月（HR=0.76 ,P=0.005)；两组疾病控制率分别为64%和33%，该临床研究是继瑞戈非尼Ⅲ期临床研究后又一项成功的晚期HCC二线治疗。 2019年1月，美国FDA正式批准卡博替尼用于晚期肝癌患者的二线治疗。中国. 用于二线靶向治疗的处方药。

3、

AFP 升高的晚期肝癌患者预后较差。索拉非尼治疗失败后，约半数患者AFP≥/ml，这些患者需要有效的治疗药物。 是一种人源 IgG1 单克隆抗体，可以抑制配体的激活。在以往的随机、对照Ⅲ期临床研究中，雷莫芦单抗作为索拉非尼晚期肝癌患者的二线治疗未能显着提高患者的总生存期，但在基线AFP≥/ml的亚组中，总生存期有被延长。基于研究亚组分析结果，-2临床研究进一步评估了雷莫芦单抗对AFP≥/ml晚期肝癌患者的疗效和安全性。研究结果显示，治疗组患者的中位生存时间长于安慰剂组（8.5个月vs7.3个月，HR=0. 710, P= 0.0199)。无进展生存期的结果表明，治疗组也优于安慰剂组（2.8个月vs1. 6个月；HR=0.452，晚期肝癌患者如何选择合适的分子靶向药物？

肝癌靶向药物的选择需要根据患者的肿瘤状况、肝功能、身体状况、副作用风险、经济因素等综合判断。索拉非尼是第一个进入肝癌医保的分子靶向药物。十多年来，其有效性和安全性已被临床实践证实，已成为国内晚期肝癌患者最常用的一线靶向药物。乐伐替尼是2018年新获批的分子靶向药物，治疗效果不逊色于索拉非尼。对有乙肝感染背景的肝癌患者疗效更佳。但目前尚未进入医保，自费使用靶向药物。瑞戈非尼是索拉非尼治疗失败后首选的二线靶向治疗。瑞戈非尼的治疗靶点比索拉非尼更广，手足综合征、腹泻、高血压等副作用比索拉非尼更明显。因此，对于不能耐受索拉非尼副作用的肝癌患者，不推荐使用瑞戈非尼。对于这些患者，如果甲胎蛋白>/mL，可考虑使用雷莫芦单抗进行治疗。对于甲胎蛋白阴性的患者，卡博替尼是目前可以选择的二线靶向治疗。不过，这两种靶向药物目前仅在美国和欧盟获批上市，国内患者需要等待CFDA批准才能通过正规处方购买药物。

一线和二线靶向治疗都失败了。后续治疗将如何进行？

目前晚期肝癌尚无标准的三线靶向治疗，因此二线靶向治疗失败的患者的治疗成为晚期肝癌治疗的难点。解决方案主要分为两个方面。一是参与新药临床研究，如参与免疫治疗联合分子靶向治疗的临床研究、免疫治疗联合化疗的临床研究、免疫检查点抑制剂间联合治疗的临床研究等；二是采用靶向治疗与局部治疗相结合的模式。在靶向治疗过程中，根据肿瘤的进展情况给予相应的局部治疗，如靶向治疗联合介入或肝动脉灌注化疗、支气管动脉灌注化疗、免疫治疗联合射频、局部放疗等治疗策略。晚期肝癌的治疗模式不同于其他类型的肿瘤。已发生远处转移的肝癌患者，可在全身治疗的基础上对肝脏局部病变进行治疗；若肝外病变未进展，仅肝内病变进展，可先进行局部肝内治疗；因肝内广泛进展不能实施局部治疗时，可调整全身治疗措施。

结论

随着肝癌靶向治疗和新兴免疫治疗的出现，晚期肝癌的治疗进入多元化、多模式时代。多种新型分子靶向药物的出现，大大提高了晚期肝癌患者的生存率。延期。未来，晚期肝癌的治疗模式将转变为慢性病管理模式。复旦大学附属中山医院肝肿瘤科以晚期肝癌综合治疗为特色，秉承肝癌治疗全程管理的理念，肝癌局部治疗与全身治疗相结合，全面评估患者全身情况。患者、基础肝病和肿瘤生物学在此基础上制定合理完整的方案，动态观察患者的治疗反应，及时修订和不断完善治疗方案，多学科联合个体化治疗将为患者带来更好的生存期大多数肝癌患者。有益的。