中国临床肿瘤学会（CSCO）主席国际分期委员会前委员会

中国专家发起的一项研究或将改变未来EGFR突变阳性晚期患者的一线标准治疗模式！

为了进一步延长患者的无进展生存期（PFS），世界各地开展了大量研究，探索基于第一代或第二代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的药物组合药物。由于贝伐单抗和厄洛替尼作用于不同的靶点，在抗肿瘤机制上具有协同作用。临床前研究表明，两者合用可增强抗肿瘤作用。

由广东省人民医院吴一龙教授和周青教授领衔（1509）研究成果首次公开亮相

9月27日至10月1日，2019欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会在西班牙巴塞罗那隆重召开。当地时间9月30日上午，由广东省人民医院吴以龙教授和周庆教授领衔的(1509）项研究成果首次公开发表，周庆教授报告了该研究的结果。口服研究。1509研究旨在评价贝伐珠单抗+厄洛替尼一线治疗EGFR突变晚期非小细胞肺癌的疗效和安全性。

该研究的两位主要研究者吴一龙教授和周青教授受邀对研究的临床结果进行解读，并为我们解释相关益处。

专家介绍

吴一龙教授

吴义龙，肿瘤学教授，博士生导师，杰出科学奖获得者，广东省人民医院终身院长，广东省肺癌研究所（GLCI）名誉主任，广东省肺转化医学重点实验室主任癌症 。吴杰平基金会肿瘤医学部主任、中国临床肿瘤学会（CSCO）原主席、中国医师协会精准医学专业委员会副主任委员、广东省临床试验协会（GACT）主席、中国胸腔肿瘤协作组（）主席、国际肺癌研究学会董事会（BOD）核心成员、国际分期委员会原委员、欧洲肿瘤学会（ESMO）总代表) 在中国。

周庆教授

周青，教授，主任医师，博士生导师，广东省人民医院广东省肺癌研究所副所长，肿瘤中心肺三内科主任。中国临床肿瘤学会（CSCO）副秘书长、中国胸腔肿瘤研究协作组（）秘书长、广东省女医师协会肺癌专业委员会主席。专长：肺癌多学科综合治疗及转化研究。擅长肺癌的分子靶向治疗和免疫治疗，对生物标志物指导下的肺癌精准治疗有深入研究。发表文章：发表SCI论文70余篇，单篇最高影响因子24.8分，单篇被引108次。科研成果及获奖情况：主持国家“十三五”重点研发计划项目1项、国家自然科学基金项目3项、省级科研项目多项。主译翻译一部著作，参与国际国内多中心临床研究100余项，获国家科技进步二等奖1项、中华医学科学技术奖一等奖1项、一等奖1项广东省科学技术奖二等奖二等奖2项。

周青教授：大咖解读、研究成果及亮点

▍Q：您在ESMO 2019会议上公布了临床研究的结果。你能给我们解释一下这项研究吗？有哪些亮点可以与大家分享？

周庆教授：

该研究由吴一龙教授牵头，多位国内研究人员共同发起，比较一线贝伐单抗（A）联合厄洛替尼（T）和厄洛替尼（T）作为单药A国家多中心、随机中国晚期 EGFR 突变有效性和安全性的对照、开放性 III 期临床研究。主要研究终点是独立审查的 PFS。

从这次在ESMO上公布的结果来看，这是一个非常漂亮的阳性结果。 A+T组独立审查的中位PFS为18个月，T组的中位PFS为11.3个月（HR=0.55，P

从各亚组的研究结果来看，有一些非常有趣的现象，也是本次研究的亮点：

19 缺失和 EGFR 突变是两种最常见的突变类型。该研究还对这两种最经典的EGFR突变亚型进行了相应的分析。从结果来看，接受A+T治疗的患者获益似乎更为显着。 PFS独立审查结果高达19.5个月，比TKI单药9.7个月长近10倍，这也是前瞻性临床研究取得的最好结果抗血管联合EGFR-TKI治疗。

在研究中，我们还意外地发现A+T治疗模式对脑转移患者也有很好的效果，HR值的结果非常好。虽然机制尚不明确，但可能与贝伐珠单抗治疗晚期脑转移患者的良好疗效有关。因此，从研究数据来看，亚组和脑转移亚组患者使用A+T治疗显示出更好的获益，这也是本研究的一个突破。

A+T的耐药机制是近年来的研究热点和关注焦点，研究也进行了相关的前瞻性分析。该研究收集并分析了基线、耐药后和治疗过程中的样本数据。结果显示，A+T组耐药后突变较少，其他突变和扩增形式较少。相比之下，研究人员在 T 组中观察到更多的突变和扩大的耐药形式。这说明A+T组患者的耐药形式比较简单，为今后克服耐药带来了很多启示。

值得注意的是，基于研究“A+T”模式带来的显着收益，国家药品监督管理局（NMPA）将对该研究进行全面审查。未来，这项由中国研究人员发起的临床试验很可能为“A+T”模型申请新的适应症，为EGFR突变阳性患者的一线治疗带来新的选择。

▍Q：A+T联合治疗的安全性是很多医生关心的问题。 A的添加是否会显着增加不良事件的发生？

周庆教授：

与之前贝伐单抗相关研究的安全性报告一致，该研究没有出现意外的不良反应。贝伐单抗的加入确实会带来一些药物特异性不良反应，如蛋白尿和高血压。在研究中我们还发现3级及以上的不良事件、高血压和蛋白尿，A+T组和T组的发生率分别为18.5% vs 3.3%、< @8.3% vs 0，都在预期范围内。

一方面，对于医生来说，蛋白尿和高血压是常见的不良事件，相对容易处理和调节；对于患者来说，3级及以上的高血压和蛋白尿的自我认知并不明显，对日常生活质量没有太大影响。另一方面，A+T组3级及以上不良事件稍高，可能与用药时间长有关。总体而言，不良事件可控可控，A+T 是一种有效且可耐受的治疗方案。

吴一龙教授：深度点评，A+T模式对未来临床治疗的影响

▍Q：研究取得了很好的效果。您认为这项研究的意义是什么？对我国肺癌临床实践有何影响？

吴一龙教授：

首先，对参与本研究的所有专家、学者、工作人员和患者表示衷心的感谢。正是在大家的共同努力下，试验取得了成功。

评价一项临床试验的意义和价值，必须从三个方面来考察：

首先，根据研究的原始设置和方法，能否达到主要终点？这项研究无疑是成功的。基于预先设定的研究方法和统计方法，A+T已经达到了研究的主要终点，PFS甚至优于预期；

其次，对照组的数据与之前的研究数据是否一致？本次研究中，T组PFS结果为11.3个月，与之前厄洛替尼的研究数据一致，表明本次研究的总体质量在控制范围内；

第三，研究亚组的结果是否一致？研究中，来自19缺失、脑转移等亚组的数据都表明A+T比T有更好的获益，所以这是一个更有说服力的结果。综合以上三个方面，本研究可以说是一项成功且具有临床意义的试验。

其实从2004年开始，国内外已经对EGFR-TKI进行了大量的探索和研究，但是由于种族和医疗环境的差异，国外的临床研究数据可能无法指导中国的临床实践该研究的意义在于，它是首个在中国晚期EGFR突变阳性患者中进行的随机对照、开放式、多中心III期大规模临床研究，真正弥补了中国EGFR数据缺乏的不足。突变阳性患者。因此，可以肯定地说，中国EGFR突变阳性患者的一线治疗将产生巨大影响。

此外，该研究成果对特殊人群用药指导也具有临床意义。之前的证据表明，EGFR-TKI治疗的效果不如19缺失患者。在研究中，A+T 将 PFS 提高到与 19 缺失相同的水平，甚至更好。脑转移患者的疗效与无脑转移患者基本相同。因此，对于这些特殊患者实施精准治疗，A+T治疗模式具有较高的临床参考价值。

▍Q：今年ESMO公布了研究的最终结果。您如何看待这两项研究的结果？对未来的一线治疗选择有何影响？

吴一龙教授：

总生存期 (OS) 一直被视为评估肿瘤临床获益的金标准。从这个标准来看，该研究的中位OS达到了38.6个月，PFS也取得了不错的成绩。成就。

其实，在研究中还是有一些值得思考和探索的领域。首先，研究中亚裔人群的数据不能完全代表中国人群的数据。由于纳入研究的中国患者人数仅为18人左右，中国人群的数据还不够令人信服；其次，目前的OS结果还需要深入的随访分析，包括奥希替尼治疗进展后的后续治疗。分析不同国家不同治疗对OS等的影响；第三，OS的评价标准是否过重。过去，由于患者的后路治疗选择较少，我们将 OS 与 PFS 等同起来。随着后路治疗的选择越来越多，一线治疗对OS的影响肯定会受到挑战。研究中OS达到38.6个月，PFS为18.9个月，相差近20个月。 PFS后患者的生存归功于一线治疗奥希替尼，效果难免有些牵强。

最后，更值得我们思考和探索的问题是如何进行序贯治疗？目前，EGFR突变的晚期患者会选择按照传统的治疗顺序，等疾病进展后再进行序贯治疗。哪种治疗方案能给患者带来最长的生存获益和最长的无化疗治疗持续时间（TKI治疗时间），从这点来说，尘埃未定。

▍Q：在免疫治疗热潮的今天，EGFR突变患者未来有哪些值得探索的方向？

吴一龙教授：

首先，克服不可切除的III期肺癌的治疗困境。目前，不可切除的III期患者的标准治疗模式是铂类双药联合化疗和同步放疗（放疗和化疗）。但是对于这样的EGFR突变患者，是否应该采用同样的治疗模式呢？新的治疗模式怎么样？未来值得思考和探索。

其次，治疗趋于更加精准，探索EGFR-TKI疗效更好的亚组。在过去的临床实践中，发现EGFR TKI对不同的突变亚型有不同的作用，因此未来的治疗应针对不同的突变亚型进行细化和分层。如果能针对不同突变亚型的人群找到准确有效的治疗方法，必将提高EGFR突变人群的整体生存率。

总结

中国肺癌治疗的探索从未停止，一直在朝着更加精准高效的方向发展，一直为延长患者的生存而努力。在中国进行的III期研究是中国首个在EGFR突变患者中确认A+T方案的大规模临床研究。 A+T的应用增加了许多+患者的一线治疗选择，尤其是外显子21突变和脑转移患者。必将对中国未来的临床实践产生重大影响。