贝伐单抗治疗恶性肿瘤相关不良反应的发生机制及处理方法

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1、健康的坐姿胜过煎饼！问！ Q诞生！月筮丝鲞筮！矛鱼！还有Q！类型，类型！软垫！问：！尘：丝：！贝伐珠单抗治疗恶性肿瘤相关不良反应的机制及处理方法，葛飞娇，徐建明【主题词】贝伐珠单抗；瘤;风险评估 [];血管内皮生长因子（VEGF）在其中起重要作用。 VEGF家族包括许多相关因素，如下游信号转导通路，最终促进

2、 新血管的形成。 () 是一种与 VEGF 结合的重组人源化单克隆抗体。它可以结合阻止其与VEGF受体的相互作用，发挥抗血管生成作用，抑制肿瘤生长。临床试验证明，贝伐单抗联合化疗可显着提高转移性​​结直肠癌的有效率，延长患者的无进展生存期和总生存期。因此，美国食品药品监督管理局（FDA）于2004年批准临床使用，成为首个临床使用的靶向VEGF药物。随后的研究表明，贝伐单抗联合化疗对非小细胞肺癌、转移性乳腺癌、转移性肾癌等多种实体瘤有效。我国于2010年获批转移性结直肠癌适应症。虽然国外研究证明贝伐单抗临床使用安全，严重不良反应发生率低。

3、不良反应与细胞毒药物不重叠，但贝伐珠单抗作为靶向VEGF药物，其独特的相关不良反应（如出血、胃肠道穿孔、动脉血栓形成等）虽然低，但可能对极少数患者是致命的。为使中国肿瘤内科医师及早发现贝伐珠单抗的不良反应，并在临床实践中更安全地使用，现就其发生情况、可能机制、危险因素及临床治疗措施进行综合分析报告如下。 一、高血压 高血压是贝伐单抗治疗中最常见的相关不良反应。 DOI: 鲫鱼0253-作者单位：北京。解放军军医大学附属医院肿瘤中心通讯作者：徐建明，EIil：专科

4、 对问题的总体回答，发病率为8~67。但是，在所有临床研究中，没有因高血压死亡的病例报告。在贝伐单抗联合化疗治疗转移性结直肠癌的研究中，根据美国国家癌症研究所的常规毒性标准（NCI CTC），4级高血压的发生率仅为1。在一项纳入 7 项临床研究的 Meta 分析中，75 岁组的高血压总发病率为 29(621)，7074 岁组为 11(219)，在6569 年龄组为10(220).(2)与贝伐单抗的剂量有关。在个别临床研究中，高血压的发生率与贝伐单抗的剂量相关性尚未观察到。但Meta分析显示，低剂量（30 mgkg或每2周一次）贝伐珠单抗的高血压相对危险比为30；而高剂量（每2周10次）的高血压相对危险比为30

5、 mgkg or 15 mgkg)，高血压的相对危险比上升到75。因此，临床医生应更加关注老年人（75岁）和接受大剂量贝伐珠单抗治疗的患者的血压国外推荐的贝伐珠单抗治疗期间高血压的治疗：（1)未控制的高血压患者不能使用贝伐珠单抗。对于有高血压病史的患者，开始使用贝伐珠单抗抗治疗前，血压应控制在mmHg以下；对于糖尿病或肾病（包括肾癌）患者，血压应控制在mmHg以下。（2)虽然贝伐珠单抗引起的高血压常发生在治疗的第一年，但也可能发生在治疗的任何时期.因此，在治疗期间应持续监测血压。（3)对于治疗期间出现高血压的患者，应采用美国进行高血压的预防、检测、评估和治疗

6、 全国联合委员会第七次报告（JNC7) 评价和分类指南。（4) 患者肾功能的基线测试，包括尿蛋白和肌酐清除率, 在治疗的前8周内，需要每周检测一次，治疗期间，每次用药前。（5)降压药应根据患者的床位情况选择和调整。如果患者对于蛋白尿、慢性肾功能不全或代谢综合征，应给予血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素2抑制剂；接受抑制剂治疗的患者不应选择非二氢吡啶类钙拮抗剂。（6)硝酸异山梨酯（5 -10 mgd) 可用于治疗新发高血压，也可用于既往控制不佳的高血压患者。暂停服用降压药直至血压恢复

7、贝伐单抗治疗只有在达到治疗前水平或低于 mmHg 后才能重新开始。如果患者的 cTC 3 级高血压在治疗 1 个月后仍未得到控制或出现高血压危象，则应永久停用贝伐单抗。 二、 蛋白尿 蛋白尿也是贝伐单抗治疗中常见的不良反应，多为无症状性蛋白尿。贝伐单抗低剂量组（每次10 mgkg）发生率为18-63，重度蛋白尿（CTC 34）发生率为2 g。贝伐单抗治疗暂停； 24 小时蛋白尿持续 2 g 超过 3 个月，贝伐单抗永久停用。 （4) 如果出现 4 级蛋白尿（肾病综合征），贝伐单抗将永久停用。三、 血栓栓塞 血栓栓塞是癌症患者最常见的并发症之一，也是引发肿瘤的主要原因之一为患者的死亡。贝伐珠单抗的使用进一步增加了血栓栓塞的风险。一项包含5

8、 对1745个肿瘤患者进行贝伐珠单抗临床试验的Meta分析显示，贝伐珠单抗组动脉血栓发生率为38例，对照组为17例；贝伐珠单抗本组脑血管意外和心肌梗塞的发生率分别为23和14，而对照组分别为05和07。采用生存曲线法估计加入贝伐单抗增加了动脉血栓栓塞事件的风险（ship=20，P=O031)口1。一项包括15项随机对照研究，共15项随机对照研究）。对7956例晚期恶性肿瘤患者的Meta分析结果显示，贝伐珠单抗治疗组静脉血栓栓塞发生率为119例，严重栓塞（CTC等级35）发生率为63例。与对照组相比，贝伐单抗的风险为抗治疗组静脉血栓栓塞的发生率显着增加（Chi Chi=133，P65岁患者（P=001)，英蓓

9、 会增加动脉血栓栓塞的风险。因此，对于患有动脉血栓形成且年龄在 65 岁以上的患者，应慎用贝伐单抗。一项对3项临床试验的回顾性分析表明，在贝伐珠单抗治疗的同时使用小剂量阿司匹林治疗动脉血栓不会增加患者的出血风险。据Meta分析，在贝伐珠单抗治疗的同时使用小剂量阿司匹林可能会引起轻微的出血反应，但可以有效预防动脉血栓形成。因此，相信在贝伐单抗治疗期间使用低剂量阿司匹林和全剂量华法林是安全的。但由于缺乏相关数据，临床使用抗凝药物时应密切监测患者病情。国外推荐的贝伐珠单抗治疗期间血栓栓塞的治疗方法：（1)贝伐珠单抗治疗期间出现任何级别的空中血栓栓塞，应永久停用贝伐珠单抗。（

10、2) 静脉血栓形成的治疗应以美国临床肿瘤学会（ASCO）2007年发布的静脉血栓形成防治指南为依据。（2)3)贝伐珠单抗治疗的患者，除有出血或出血倾向者外，可给予预防性抗凝治疗（低分子肝素钠或华法林），并维持INR值90分钟，第二次输注时间为60分钟。如果没有过敏反应，输液时间可以缩短到30分钟之后。等老了。相信贝伐单抗剂量为5mkg时，输液时间为10分钟是安全可行的。如作为治疗过程 如果患者出现输液过敏反应，应立即停止输液，轻、中度输液反应可采取适当的对症和支持治疗，严重反应可致死后果。一旦发生，肾上腺素、静脉注射皮质类固醇和抗组胺药等治疗方法。贝伐单抗也有一些罕见的治疗方法

11、 严重不良反应，包括无穿孔瘘管形成（食管气管瘘、气管胸瘘、胆管瘘、阴道瘘和膀胱瘘）、下颌骨坏死、鼻中隔穿孔、联合酪氨酸激酶抑制剂治疗期间可能发生的微血管病性溶血性贫血；其他罕见的、非严重的不良反应包括疲劳、疼痛、腹泻、消化不良、口腔炎和厌食。由于上述不良反应发生率极低，故无特殊处理原则。迄今为止，全世界已有 800,000 名患者接受了贝伐单抗治疗。贝伐珠单抗治疗转移性结直肠癌、非小细胞肺癌、转移性乳腺癌、转移性肾癌的安全性已被多项大型临床研究证实。一般来说，贝伐珠单抗引起的严重不良反应发生率相对较低，但对于胃肠道穿孔和动脉血栓形成等可能致命的不良反应，只要临床选择合适的患者，不良反应就做好了充分的准备。百万

12、Fang Data 486 盛宝轩擅长地垫！ Q出生！丹筮墼鲞筮！腐烂的团块！ Q竹生：靠垫！问：！丛：丝：塑！：2预防可有效避免和减少其发生。高血压和蛋白尿等不良反应可能在预测贝伐单抗的疗效中起作用。此外，由于疾病进展是晚期结直肠癌患者死亡的首要原因，其影响远远超过药物的不良反应，贝伐珠单抗显着的抗肿瘤作用和降低疾病进展风险的益处应该远远超过大于其不利影响。反应的风险。因此，既要重视贝伐单抗的不良反应，也要兼顾贝伐单抗对患者的益处。只有充分了解该类药物的利弊，在制定临床治疗方案时，才不会产生恐惧，冷静地做出决定。参考文献 JJ, des G, H, et

13、 by: a "ef打micM,, 2008, 19: [SR, Qm D, k R, d a1 Lu sk 0f the an 舀in cmto 凝视协会: -, 2008, 300: 2277-s, chu D, wu of g Ship pe and ra

14、tion with ：a, 2009, 10: 559-5684 徐建明. 结直肠癌分子靶向治疗面临的几个问题 中国肿瘤学杂志, 2009. 3l: 321-MVV, A, RRG Wren pe and rali 被称为 mab inl carp c蛐 Surg, 20()7, 14:- BD, ca sip ER, F-neck g B, eI dM carp a stop that is t 0f b awn肌E圜调侃

15、ted: a ca8e and of, 2008, 19: 577-sS,] er LR, Tj carp e 盯着 LA, ef pa ta I 卸载 ng 山 e​​e jue bcts with J Syst, 66 ：999- DL, KY, JP, et 5 m be inf

16、used ov町10 mim】t 骨髓 J Clin 0nc 凶猛。 2007.25：269l-2695（收稿日期：2010年观一12)中华医学会系列杂志从2009年开始标注数字对象的唯一标识符。数字对象的唯一标识符（dig，DoI）是对包含一个工具用于识别包括互联网信息在内的数字信息。在传统出版物中，书籍、磁带和CD-ROM都有国际标准编号（ISBN、IssN、lscN）及其条形码作为出版物的唯一标识。这些标识使出版物能够得到有效管理，方便读者查找和使用。网上的一个文件一旦发生变化，就没有办法找回了。数字信息标签DOI就像出版物的条码，是一个永久的、唯一的识别号。随着时间过去，

17、 数字对象的某些信息可能会发生变化（包括存储的物理位置），并且 DOI 允许用户直接链接到出版商的数据库、文献、摘要，甚至全文，识别码可直接导引至刊物本身，使国内外各种来源、不同物理地址的各类学术信息互联互通。 D0l是一个可以快速链接全球期刊的管理系统。整个系统由国际 DOI 基金会（IDF）在全球范围内管理。随着DOI的普及，您可以利用它进行相关科研评价，分析高被引作者、单位、论文等相关信息，了解各领域学术研究的热点、影响和趋势，以及研究人员在该研究领域的影响。实力及最新研究成果。中外文资源、一二级文献、科学文献和数据可通过DOI实现动态开放的知识链接，整体改进包

18、 期刊等数字资源利用率，为读者提供更好的服务。反过来，逐步提高中文期刊的被引率，提高中文精品期刊在世界上的整体影响力和知名度，最终促进和建立一个面向世界的、永久的、开放的互动、会员积极参与、专业覆盖学术研究信息。领域知识链接系统促进了数字读者、作者和编辑期刊的发展和繁荣。为实现中华医学会系列杂志内容资源的有效数字化传播，同时保护这些数字资源在网络链接中的知识产权和网络传播权，为识别对象版权状态提供依据，并实现对数字对象版权状态的持续跟踪，自2009年第一期起，中华医学会论文和数字期刊中的所有论文和论文都将标记DOI。也就是说，除了中华医学会系列的科普、新闻稿件，其他文章都需要标注D0l、DO

19、在每篇文章第一页脚注l项中标有I。中华医学会各期刊编辑部对决定发表的论文进行DOI标记。参考IDF编码方案（美国标准-2000)，中华医学会系列期刊标注规则如下：“DOI: Type ISsN ”。即是：“DOI：Look-y）阿明 zzz”。本刊各领域定义用D0l标注：“”为中国DOI管理机构分配给中华医学会系列期刊的统一前缀； “c眦”是中华医学会的缩写（“上”）；“j，是j-mal的缩写，代表信息资源的类型是期刊； “i chu呓”连续发表为本刊国际标准

20、IssN (ISsN); “Chat”是4位数的出版年份； “一”是2位数的发行号； “”是本期的3位序列号。贝伐珠单抗治疗恶性肿瘤相关不良反应的机制及处理 作者：葛飞娇，徐建明，葛飞娇，徐建明中心，北京，刊名： of 英文名称： OF Year, (): 2010, 32 (7) 被引次数：3 篇参考文献 (8 个条目) 1. JJ; des G;

21、sis : a role for 2008(5)2. SR;Chu D; R 风险：a meta- 2008(1 9)3. S;Chu D;Wu S in w 的风险

22、ith :a meta- .徐建明关于结直肠癌分子靶向治疗若干问题的期刊论文-中国肿瘤学杂志2009(5)5.Saif MVV; A ; RR 由于 in. BD;Camp ER;Feig B of-;a case r

23、 的。 SS;左撇子；洛杉矶和。 DL; KY; JP 5 mg/kg 可超 10 2007 本文的读者还阅读了（4 项）1. 李颖. 周永春 抗肿瘤新药贝伐珠单抗研究进展-上海医药 2006,27(< @9)2.裘

24、 闫冰。陆毅。吴洪斌。凌云华杂志关于贝伐珠单抗及其联合化疗不良反应的论文-药物不良反应杂志2006, 8(6)3.冯玉飞.雷静.付德兴血管内皮生长因子抑制剂-贝伐珠单抗杂志论文-中国药学杂志 2005,40(19)4. 欧光飞.坂坂聪.曾丽华.涩谷惠子.易君林.原田博.平冈正弘.欧飞..曾丽华. . 肿瘤学杂志2010,19（4)引文（3篇）1.王勇.赵海涛.徐德志.陶荣杰贝伐珠单抗治疗肺腺癌合并脑转移并发高血压脑病癌症杂志2013（8)2.费玉丽.李玲霞.王怡芬贝伐珠单抗治疗肿瘤患者护理期刊文章-山西医学杂志2012（21)3.阮新健.王飞. 宋飞翔. 贾德谦贝伐珠单抗治疗恶性肿瘤相关不良反应及治疗期刊论文-中国医学G uide 2013(11)此链接：http://