雷珠单抗在癌症治疗中的的呢药如何做到的呢？

贝伐珠单抗（，），其实还有一个姊妹药——雷珠单抗（，，由罗氏和诺华共同开发），也是一种靶向VEGF的抗体，属于眼科治疗重磅药领域。罗氏针对 VEGF 靶向抗体药物用一颗石头杀死了两只鸟。这两种药物最终都成为了重磅炸弹。它是如何做到的？占领制高点，收获两大重磅药

雷珠单抗作为基因泰克旗下的重磅药物（2009年被罗氏收购），伴随基因泰克生产的另一重磅药物贝伐单抗而诞生。所谓“制高点”，是指这两个重磅药物的靶点都是血管内皮生长因子（VEGF），基因泰克基于这个靶点开发了两个重磅炸弹。有哪些亮点？故事怎么样？

1989 年， 的科学家和他的同事首次分离并克隆了 VEGF。 1993年报道抗VEGF单克隆抗体在体内可抑制多种肿瘤细胞的生长。基因泰克科学家进一步设计了人源化抗VEGF单克隆抗体（现为®），2004年2月获得FDA批准。

除了在癌症治疗中的应用外，其他人还发现VEGF与新生血管形成引起的眼部疾病（如湿性年龄相关性黄斑变性（AMD））密切相关。当时还没有治疗老年性黄斑变性的湿性有效药物。科学家在猴子模型上进行实验，发现抗VEGF抗体确实对AMD的治疗有效，但当时在研的癌症治疗®能否直接应用于AMD的治疗？科学家三思而后认为®分子太大而无法在眼部区域正常工作，因此基因泰克决定与诺华眼科业务部门合作，开发另一种更小的抗VEGF抗体，以便将药物直接注射到玻璃体中眼部发挥作用，雷珠单抗在此时诞生。雷珠单抗没有 Fc 区，这意味着它的分子量更小，半衰期更短，并且不会触发免疫系统的激活。雷珠单抗由与贝伐单抗相同的鼠源抗体构建而成，并在此基础上进行进一步的突变，以获得亲和力更高的抗体片段。得益于庞大的患者人群和出色的治疗效果，®在2015年实现了36亿美元的销售额，成为重磅药物。以下是®的小文件：

®

在专利战略方面，基因泰克在研发初期就申请了多项“通才”专利，早日划定技术版图，不给竞争对手留下机会，这为众多重磅药物的诞生提供了条件。

“多面手”专利护航

说起保护雷珠单抗的专利，不难发现，除了贝伐珠单抗（®）的保护，其中一些专利甚至涉及靶向HER2的曲妥珠单抗（®），我们不妨看看基因泰克的历史药物开发。

在 80 年代和 1990 年代，小鼠源抗体的免疫原性是限制其在疾病治疗中应用的主要障碍，而抗体人源化是解决这一问题的有效方法。为了维持针对抗原的抗体，科学家们将小鼠来源的CDR区插入人源FR区（框架区）以取代小鼠源FR区，从而获得高亲和力的人源化抗体。 但是这样做会带来另一个问题。人FR区的一些氨基酸残基会直接影响小鼠CDR区对抗原的亲和力。基因泰克的科学家们通过研究发现了一些对亲和力有显着影响的 FR 区域。氨基酸残基，通过替换这些氨基酸来解决亲和力降低的问题，他们申请了专利并获得了相应的授权。

随着人源化抗体技术的成熟，基因泰克接下来走上了寻找可靠靶点的道路，并通过更换不同的CDR区域，不断扩大研发管线。重磅生物制药也如雨后春笋般涌现。似的出现。第一个上市的是 HER2 靶向 ®（1998 年推出），其次是 VEGF 靶向 ®（2004 年推出）和 ®（2006 年推出）。而这三款重磅药物都在贺氏的保护范围之内，因此这两项专利也堪称“超级全能”专利。

其中一项“超级通用”专利的权利要求 1 保护了人源化抗体的可变域，包括非人源 CDR 区和在特定位置具有氨基酸取代的人源抗体 FR 区。与非人抗体相比，人源化抗体的免疫原性较低，FR区的氨基酸置换可以维持或增加非人氨基酸残基的亲和力。为充分发挥对这些专利的保护作用，基因泰克还为®提交了专利期限延长（PTE）申请，获得了378天的PTE，这意味着®的保护期限延长至2020年6月30日.

声明 1

“超级全能者”的第二项专利是方法权利要求。权利要求1保护制备人源化抗体的方法。通过在CDR和FR区引入非人氨基酸残基获得人源化抗体。有趣的是，基因泰克为®提交了专利期延长（PTE）申请，并获得了307天的PTE，将®的保护期延长至2018年2月26日。这两项“全能”专利使得使用这种人源化获得的任何抗体方法在保护范围内。

在 Talk® 的文章中，我们提到我们遇到了来自仿制药公司的接连挑战。其中，我们与一家仿制药公司达成和解，可见基因泰克正在努力捍卫这三款重磅药物的专利保护王牌。不惜亏本。

当然，除了“超级全能”专利，基因泰克在探索VEGF靶点的过程中，一直在探索与VEGF结合的不同结构的抗体，并提交了多项专利申请。因此， 保护 VEGF 抗体的专利大多涵盖 ® 和 ®，我们称之为“全能型”专利。

首先， 申请了一项专利来保护抗体本身，例如保护人源化 VEGF 抗体的专利。在权利要求1中，重链中定义的三个CDR序列对应于®和®重链的三个CDR。顺序。将于 2019 年 3 月 23 日到期。

声明 1

基因泰克还申请了一项“全能”专利，用于保护治疗方法，例如保护使用人源化抗 VEGF 抗体抑制 VEGF 诱导的血管生成。独立权利要求 1 和 2 定义了重链和轻链的 CDR 序列。 ®和®分别对应的CDR序列将于2019年7月到期。

注重创新，未雨绸缪，立于不败之地

自基因泰克 1976 年成立以来，诞生了多款重磅生物制药，例如：®、®、® 和 ®。伴随着这些重磅生物制药的巨大成功，基因泰克也从加州大学的一个小实验室成长为商业巨头，并被罗氏高价收购。基因泰克的成功源于对创新和探索的不懈追求，这对生物医药公司的长远发展至关重要。

在创新的同时，基因泰克也在专利申请中采取了预防措施。例如，选择合适的时机保护研发初期取得的关键技术进步，争取获得相对广泛和稳定的权利。未来开发具体产品时，将进行针对性保护。这样既能尽快划定技术版图，又能保持产品上市后的竞争优势。基因泰克的发展经验或许能为中国生物医药企业提供一些启示。

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