大多数肺癌靶向药物在短短一两年内就会产生耐药性！

“像慢性病一样吃药控制肺癌。”上海胸科医院陆顺教授给肺癌患者打了一针强心针。

但现实情况是，大多数肺癌靶向药物会在一两年内产生耐药性！

肺癌如何通过吃药来控制？科学家们正试图在奇迹中找到规律。以下三个真实世界的研究表明，确实有一群晚期肺癌患者存活了很长时间，他们可以像慢性病一样通过吃药来控制肺癌。

◎ ALK抑制剂连续生产两代，中位总生存期超过7年！

间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合基因的突变就是众所周知的“DIA突变”。肺癌中ALK融合基因突变的发生率相对较低，仅为3%～5%。虽然占比不大，但ALK突变的研究进展迅速，靶向药物层出不穷。

作为第一代 ALK 抑制剂，克唑替尼早在 2012 年就被批准用于 ALK 阳性非小细胞肺癌的一线治疗。III 期 1014 研究显示，中位无进展生存期 (PFS) ) 的克唑替尼一线治疗时间为 10.9 个月。

随着第二代ALK抑制剂的推出，ALK阳性患者一线治疗后的生存数据不断更新。以为例，作为NCCN指南中ALK阳性患者的一线治疗，一线治疗的中位PFS达到了前所未有的34.8个月（近3年） .

值得注意的是，一线PFS已经达到近三年，但更让我们惊讶的是日本的真实世界研究成果。一组患者接受了克唑替尼，随后接受了阿瑞替尼，这些患者的中位总生存期超过 7 年！

术语解释：顺序是指在一个治疗周期后立即使用另一种治疗方法。上述研究中，这些总生存期超过7年的患者在一线使用克唑替尼失败后继续接受阿格替尼治疗。

在 2019 年世界肺癌大会 (WCLC) 上，来自日本的 教授对该研究及其数据进行了口头报告。 WJOG的研究如下：

在数据截止日期前，我们有三个发现来更新我们的知识：

◆一线阿拉替尼组数据惊人，达到40.11个月，刷新了此前34.8个月的研究记录。

◆一线克唑替尼治疗组的中位OS为53.62个月（超过4年），而阿瑞替尼组的中位OS尚未达到！操作系统有多长？我们拭目以待。

◆克唑替尼治疗失败后选择阿瑞替尼的治疗组，这些患者的OS为88.44个月，总生存时间达到7.4年！

本研究收集的数据为2012年5月至2016年12月的真实数据。ALK抑制剂使ALK阳性非小细胞肺癌成为慢性病。

巧合的是，另一项真实世界的研究数据也为肺癌患者带来了惊人的长生存期，在第一代药物试验中，第二代药物紧随其后。

这是来自法国的真实世界研究 (IFCT-1302)。克唑替尼耐药二代ALK抑制剂患者的总体中位生存期（OS）也超过7年！

在这项回顾性研究中，对克唑替尼耐药的 ALK 阳性非小细胞肺癌患者分为三组，即接受最佳支持治疗、不使用第二代 ALK 抑制剂和使用第二代 ALK 抑制剂（75% 的患者使用塞替尼）。我们可以看到，这些使用第二代ALK抑制剂的患者的总体中位生存期（OS）达到了89个月，远远超过了五年生存期。

◎ EGFR二代药紧随三代药，亚洲人中位治疗时间长达4年

EGFR 靶向药物是 EGFR 阳性非小细胞肺癌患者的标准治疗方法。随着第三代奥西替尼的获批，EGFR靶向药物进入了“家族化”时期。多种治疗药物的出现，使得临床医生能够比以往更多地制定治疗计划。很多选择。然而，科学家们对如何选择药物，让患者活得更久，进行了很多探索。

2018年10月19日，勃林格殷格翰公布了研究成果。 EGFR阳性患者一线使用阿法替尼后，发现阳性患者继续接受治疗。本组患者的中位治疗时间（TOT）达到27.6个月，说明50%的患者可以坚持治疗27.6个月以上。这种治疗顺序可以有效延缓化疗，为患者带来持久的益处。

在 2019 年的 CSCO 会议上，周才村教授报告了总生存期 (OS) 和最新的中位治疗时间 (TOT) 数据。

◆总人群的中位OS和TOT分别为41.3个月和28.1个月。 2年生存率为80%。

◆在不同亚组患者中，阿法替尼联合奥西替尼序贯治疗也显示出显着获益，尤其是外显子19突变亚组，中位OS​​为45.7个月，中位TOT达到3< @0.6 个月；

◆对亚洲患者的分析显示，在EGFR突变的亚洲非小细胞肺癌患者中，阿法替尼的中位TOT为46.7个月，其次是奥西替尼，接近4年。

EGFR 靶向药物在肺癌患者的治疗中不可避免地会产生耐药性。一线阿法替尼进展后使用的治疗顺序将为亚洲患者带来长达 4 年的治疗时间。然而，这种治疗选择需要押注二代阿法替尼耐药后是否会发生突变。

◎EGFR突变患者接受奥西替尼治疗后生存时间大于6年

2019年，ESMO大会正式公布了该研究的OS数据。结果显示，以奥昔替尼为一线单药治疗EGFR突变患者的OS达到38.6个月，优于第一代EGFR靶向治疗（38.6对31.8 个月) 长了将近 7 个月。这也是历史上单药OS最长的临床研究结果，甚至超过3年。

此前，美国的一项研究表明，半数晚期非小细胞肺癌患者在服用奥西替尼后存活6年以上！这是2018年9月报道的耐药性回顾性研究。

中位随访 13 个月后，63% 的患者仍然活着。服用奥西替尼后，中位无进展生存期（PFS）为8.4个月，中位总生存期（OS）为25.2个月。值得注意的是，这些患者自诊断以来的中位 OS 为 71.9 个月，这表明超过一半的肺癌患者已经活了 6 年。

另一方面，76名患者在服用奥西替尼后出现疾病进展，其中47人在耐药后继续使用奥西替尼，其中20人继续单独使用奥西替尼，其余接受局部放疗、其他靶向药物或PD1治疗治疗。

◎总结

21世纪初，随着首个EGFR靶向药物吉非替尼的问世，肺癌精准靶向治疗时代开始。目前，靶向治疗已成为晚期非小细胞肺癌患者最重要的全身治疗方法之一。以EGFR基因突变靶向治疗为例，虽然第一代EGFR靶向药物疗效极佳，但患者通常会在9-14个月内出现症状。肺癌患者会停止低毒高效靶向治疗吗？它没有！从现实世界的研究数据可以看出，选择正确的治疗方案和靶向治疗，可以为患者带来长期的生存时间，大大提高患者对癌症治疗的信心。

靶向药物有多种选择。今天的研究告诉我们，靶向药物的出现顺序也很重要。一代之后是二三代，还是直接用三代？目前主要有两个观点：

首先应在治疗开始时选择PFS最长的药物；

其次，如果在治疗初期选择新一代抑制剂，耐药性可能会给后续治疗带来困难。

对于第二点，有研究指出，不同的靶向药物对不同部位有各自的抑制能力。一线靶向药物耐药后，可积极进行基因检测。如果发现敏感位点突变，他们可以使用或组合另一种靶向药物。此外，还有机会重复使用上一代靶向药物以最大限度地提高效益。

不管怎样，解决方法比困难多！