反复咳嗽、喘息12年，加重6年怎么办？

一名54岁女性患者于2018年5月28日因“反复咳嗽、喘息12年，加重6年”入院。患者在 12 年前出现阵发性咳嗽和喘息，冷空气和烟雾可加重病情。六年前，该症状频繁发作，他在外院接受治疗。检查双肺可闻及散在的呼气末喘息；胸部CT显示“双肺支气管扩张伴感染”，血清总IgE“752 U/ml”，烟曲霉特异性IgE“阳性”，肺功能显示“阻塞性通气功能障碍”，呼出的一氧化氮（FeNO）体积浓度为35 ppb（1 ppb=1×10－9），诊断为“变应性支气管肺曲霉病（ABPA）”。曾服用醋酸泼尼松（20 mg 1次/d 口服，每4周5 mg，直至消失）停）和伊曲康唑口服液（ 2次/d口服），症状明显好转，停药停药，症状复发后多次到当地医院静脉激素治疗，近6个月，反复咳嗽、喘息伴肺部渗出液，入我科进一步诊治。既往过敏性鼻炎、鼻窦炎伴嗅觉减退14年，分泌型中耳炎听力减退6年；对多种食物过敏和地毯。入院体检：消瘦（体重指数18.37 kg/m2），嗅觉减退，听力减退。双肺呼气）时相喘息。哮喘控制测试 (ACT) 得分 15 分。辅助检查：外周血嗜酸性粒细胞计数：1.99×109/L。血清总 IgE：737 U/ml。

烟曲霉特异性 IgE：2.48 kUA/L（2 级）。自身抗体谱和血管炎抗体谱未见明显异常，其他常规检查正常。在 EMG 上没有看到“明显的神经源性损伤”。胸部CT（2018年5月18日）显示双肺多发中央支气管扩张，可见粘液栓塞。右中叶支气管开口因粘液栓塞明显变窄，导致右中叶实变和肺不张。在两个下肺的野区可以看到“树芽征”（图 1A）。鼻窦CT（2018年5月24日）显示“全鼻窦炎”。肺功能测试显示，第一秒用力呼气量占预测值（FEV1%预测值）的百分比为30.4%。 FeNO 的体积浓度为 55 ppb。支气管镜检查：右中叶和右下叶水肿的支气管黏膜开口明显狭窄。支气管肺泡灌洗液和痰的病因学均为阴性。灌洗液中 79% 的嗜酸性粒细胞。诱导56%的痰嗜酸性粒细胞。根据国际人类和动物真菌学会专家组2013年提出的ABPA诊断标准[1]，虽然患者的血清总IgE尚未达到1000 U/ml，但其临床特征应为早期ABPA。 5月30日，给予醋酸泼尼松20mg每日1次（2周减5mg，维持5mg）联合伊曲康唑口服液每日2次，沙美特罗替卡松治疗（50μg/250μg）1次吸入2次/d。同时给予孟鲁司特钠10mg每天1次口服及鼻喷激素治疗。

患者已接受ABPA标准治疗，症状仍反复发作，对长期口服激素耐药，寻求更合适的治疗。根据文献资料，抗IgE单克隆抗体治疗IgE介导的过敏性疾病可具有临床获益[2,3]。为此，根据患者的血清总IgE水平和体重，将奥马珠单抗皮下注射1次/月治疗，计划在使用16周后判断其有效性，如果有效，继续定期使用。并指导患者每天监测呼气峰值流速 (PEF)。 10月30日随访（醋酸泼尼松已减量至5mg1次/d口服），患者咳嗽、喘息症状明显减轻，哮喘控制试验（ACT）评分为24分，达到良好控制。听觉和嗅觉得到显着改善。过去4周监测到的PEF值均在个人预测值的100%以上。外周血嗜酸性粒细胞计数：0.99×109/L（明显低于之前）。总血清 IgE：1 090 U/ml。肺功能测试显示：FEV1%预测值为94.8%。 FeNO 的体积浓度为 88 ppb。 10月30日复查胸部CT显示“双肺多发中央性支气管扩张，支气管壁增厚，粘液栓塞较之前明显好转。右中叶实变消失，仅见局部支气管壁增厚” （图 1B）。

图1 患者治疗前后胸部CT扫描结果

讨论

ABPA 是一种由烟曲霉致敏引起的过敏性肺病。患者经常表现出难治性哮喘，并以高血清总 IgE 为特征。同时，烟曲霉特异性IgE阳性，临床上需要鉴别诊断。激素是ABPA的基本治疗方法，需要长期口服。早期口服激素治疗可以预防或减少慢性肺损伤[4]。抗真菌治疗可以通过减少真菌定植来减少气道炎症。推荐用于激素依赖或激素治疗后复发的患者[5]。奥马珠单抗是一种抗IgE人源化单克隆抗体，特异性结合IgE的Cε3区，以剂量依赖性方式降低游离IgE水平，同时抑制IgE与表面高亲和力受体FcεRⅠ的结合。效应细胞。炎症细胞的激活和多种炎症介质的释放阻断了诱发过敏性哮喘发作的炎症级联反应 [6]。研究表明，奥马珠单抗治疗重度哮喘可改善哮喘症状，减少急性发作和住院次数，改善肺功能，减少口服激素用量。国内外指南推荐奥马珠单抗用于四级治疗无法控制的中重度过敏性哮喘患者[7,8]。近年来国外临床研究表明，奥马珠单抗可显着降低ABPA患者嗜碱性粒细胞对曲霉菌的敏感性及其表面FcεRⅠ受体的表达，降低患者血清总IgE水平，减少急性加重次数，并降低全身激素需求，减轻哮喘症状，改善肺功能[9,10,11]。

该患者在首次诊断 ABPA 时规范使用全身激素联合抗真菌治疗，但停药后症状多次复发，且右肺中叶痰栓及实变影持续存在。本次入院评估后，将奥马珠单抗加入全身激素联合抗真菌治疗。激素减量快（2周5mg），在维持小剂量的同时，临床症状和复查指标明显改善。复诊前1周，患者出现鼻黄、感冒咳痰，嗅觉、听力无丧失，无明显咳嗽、喘息、呼吸困难症状。鼻分泌物培养表明对甲氧西林敏感的“金黄色葡萄球菌”。给予口服头孢类抗生素和化痰治疗，完成第六次奥马珠单抗治疗。该患者在接受奥马珠单抗治疗 16 周后，哮喘症状和肺功能指标均有明显改善。在后续随访中，我们将进一步观察患者在小剂量激素持续维持甚至减量、奥马珠单抗常规治疗或减量期间的症状和临床指标的变化。目前，国内外对奥马珠单抗治疗ABPA的疗程尚无明确定义。根据中国专家对奥马珠单抗治疗过敏性哮喘的共识，奥马珠单抗至少应使用12～16周来判断其有效性。若哮喘总体控制效果无明显改善应停药，若有明显改善则继续用药[12]。

（参考文献省略）