PD-1\\抑制剂治疗肺癌最新进展（上）免疫治疗

在东东肿瘤科的最后一篇文章中，菠菜向大家提到，每年夏天举行的ASCO会议（美国临床肿瘤学会年会）即将召开。本次会议被公认为世界上最重要的肿瘤学学术会议，代表了医生和研究人员在癌症临床研究方面的最新成果和未来方向。

上周五，我们介绍了 ASCO 会议关于 PD-1\PD-L1 抑制剂在肺癌中的临床进展。有兴趣请戳右：ASCO前瞻性丨PD-1抑制剂治疗肺癌最新进展（上）

免疫治疗的话题结束后，我们在会议上谈谈研究人员在肺癌靶向治疗方面取得的临床进展。

这里，菠菜再多说一句：虽然PD-1\PD-L1抑制剂代表了一种新的治疗路径，但就目前而言，靶向治疗无疑是肺癌最有效、低毒的治疗方法。方法。因此，在关注PD-1\PD-L1抑制剂时，一定不能忽视靶向治疗方案。

与上届ASCO会议不同的是，本次会议也有一些令人振奋的肺癌靶向治疗临床进展。我们简要总结了这些临床发展。博主代表东东的朋友们感谢弱智孩子周末加班给孙同学翻译这些前沿资讯。也希望更多有兴趣的粉丝与我们联系。

1ALK突变肺癌有新药！

目前针对ALK突变的肺癌，已经有克唑替尼、色瑞替尼等多种靶向药物，但由于平均缓解期不到一年，大部分患者会逐渐产生耐药性药物。很多患者都在期待新药的出现。这次ASCO有一种让人眼前一亮的新药，就是这样。

1.治疗ALK阳性非小细胞肺癌的安全性和有效性

临床设计：招募了 137 名患者，其中 79 名为 ALK 阳性非小细胞肺癌患者，其中 49% 为女性，90% 的患者之前接受过克唑替尼治疗。 79 名患者被分为三种不同的给药方式。一组患者每天口服，一组在前7天后口服90mg/d，一组每天服用mg。

结果：截至 2015 年 6 月 15 日，49%（39/79） 患者仍在参与研究。之前接受过克唑替尼治疗的 ALK 阳性患者的客观缓解率为 72%（51 /71），中位无进展生存时间为13.2个月。过去未接受克唑替尼治疗的患者8例客观缓解，3例完全缓解，中位进展-尚未达到自由生存。

三组患者服用不同剂量方法：一组患者每天口服90mg，客观缓解率为77%（10/13），7例患者有明显缓解；一组患者前7天90mg/d/d后口服，客观缓解率为80%（20/25），19例患者明显缓解；一组患者每日口服，客观缓解率为 65% (15/23）@) >。

对具有脑转移的 ALK 阳性非小细胞肺癌患者进行了事后检验分析。 15 名脑转移患者有可测量的病变。截至 2015 年 2 月 9 日，53% 的患者获得了客观的颅内缓解。

副作用：超过 30% 的患者出现治疗引起的不良反应（一般为 1,2 级），主要是恶心 (53%)、疲劳 (43%)、腹泻 (41%) 和头痛 ( 33%)、咳嗽 (31%)。只有超过 2% 的患者出现治疗引起的严重不良事件：严重呼吸困难（7%）、7% 肺炎（7%）、缺氧（5%）、肺栓塞（3%）、发热（2%）。在 139 名患者中，13 名 (9%) 由于无法忍受的不良事件而被迫停止治疗。

2.克唑替尼耐药ALK阳性非小细胞肺癌的治疗

临床设计：招募ALK阳性和克唑替尼耐药的晚期非小细胞肺癌患者，根据基线脑转移和对既往克唑替尼的最佳反应进行分级，随机分为两组，A组取90mg 每天一次口服，B 组前 7 天每天服用一次，然后每天服用一次。

结果：试验评价A组客观缓解率为46%，1例患者完全缓解； B组客观缓解率为54%，完全缓解5例。 A组和B组的中位无进展生存期分别为8.8个月和11.1个月。

副作用：3级以上（A/B）最常见的不良反应是：肌酸磷酸激酶升高（3%/8%）、高血压（4%/5%）、肺炎（3%/5%）、皮疹 (1%/4%)、脂肪酶升高 (3%/2%)、局部肺炎 (2%/3%)。 A 组发生早发性肺部事件（前 7 天，6%，3 级，3%），B 组在剂量增加至 180 mg 后 7 天内未发生类似事件。由于不良反应，试验被迫终止，剂量减少（A/B组）分别为3%/6%和7%/18%。

萝卜总结：无论是一线治疗还是以往对克唑替尼产生耐药的患者，客观缓解率都达到了50%-70%，中位无病生存时间接近1 这是一种针对ALK突变肺癌患者的重大新药。希望该药抓紧时间开展临床试验，早日获批上市，造福更多患者！

突变肺癌，耐药后怎么办？

1.靶向耐药产生，单药化疗

临床设计：招募IIIB或IV期非小细胞肺癌，EGFR阳性，第一代靶向耐药，PS评分>70，既往无化疗或免疫治疗。治疗持续进展或无法耐受药物毒性。研究分为两部分。第一个周期60mg/㎡每周，持续3周，然后80mg/㎡每周作为维持治疗，排除3、4级毒性。

结果：33例患者中，23.3%病情稳定至少6个月，疾病控制率为63.3%。治疗失败的中位时间为2.7 个月。中位无进展生存期为3.3个月，中位总生存期为13.1个月

副作用：3、患者的4级不良反应主要有：中性粒细胞减少（53.3%）、贫血（6.7%）、白细胞减少（26.@ >7%）、疲劳（16.7%）、恶心（3.3%）、呕吐（6.7%）。报告了三例发热性中性粒细胞减少症。无 3、 4 级腹泻、便秘、周围神经病变或脱发。

2.化疗与靶向药物交叉使用能否延缓耐药性？

很多患者朋友，还有医生，都有一个想法：继续使用靶向药物，可能会一点点富集耐药癌细胞。如果靶向药物和化疗药物“节拍”交叉使用会延迟耐药性吗？此次ASCO公布了II期试验结果。

临床设计：招募无吸烟史的IIIB/IV期肺腺癌患者，随机分为2组，培美曲塞/顺铂治疗3周（第一次静脉注射500/75mg/㎡）第5-18天给药），然后在第5-18天，一组给予吉非替尼治疗，另一组给予安慰剂治疗。化疗最多持续 9 个周期，直到疾病进展并出现不可耐受的毒性。两组均在疾病进展后每天服用吉非替尼或安慰剂，直至疾病进展。安慰剂组出现疾病进展的患者接受吉非替尼交叉治疗。

结果：共招募了 76 名受试者，其中 39 名被分配到吉非替尼组，73 名被分配到安慰剂组。其中EGFR阳性29例，阴性43例，4例检测结果不明，其中IV期72例，IIIB期肿瘤4例。截至2015年12月22日，9例接受治疗的患者未出现疾病进展（吉非替尼组8例，安慰剂组1例），67例已完成治疗。

与安慰剂组相比，吉非替尼干预组显示出更好的 ORR（79.5%VS 51.4%），以及更长的中位无进展生存期（1 2.8 v.7 mos），2 年生存率（67.8%v. 33.5%）。然而，由于交叉研究的设计，结果在统计上并不显着（p=0.146）.

与安慰剂相比，使用吉非替尼的明显优势体现在 EGFR 阳性受试者中。 EGFR阳性吉非替尼组与安慰剂组无进展生存期对比：13.3个月vs7.8个月，中位无进展生存期阴性对比：6.6月 vs.6.6 个月。

副作用：吉非替尼治疗是可以忍受的。其皮肤毒性低，不存在其他安全问题。超过6个治疗阶段后，会产生明显的周围神经病变。

突变肺癌：“借来”靶向药物治疗恶性黑色素瘤？

BRAF 突变在恶性黑色素瘤中更为常见。因此，开发了一些靶向药物：、等。

BRAF 突变仅占肺癌的 1%-3%。然而，由于肺癌的发病率非常高，BRAF突变患者的绝对数量也相当大。因此，大家都在猜测上述药物是否用于治疗BRAF突变的肺癌患者。此次ASCO公布了II期临床试验结果。

临床设计：我们招募了 BRAF 突变的晚期非小细胞肺癌，每天口服两次，同时每天口服 2 毫克。

结果：2013年12月至2015年1月，对57例接受联合二线治疗的晚期患者进行分析评价。中位年龄为64岁，女性占51%，白人占86%，腺癌占95%，73%有吸烟史。所有受试患者均具有非鳞状细胞癌的组织特征，其中22例（37%）患者仍在治疗中，37例患者停止治疗（28例因疾病进展停止治疗，8例因副作用不能耐受，1例患者）自愿放弃）。

对52例患者进行疗效分析评价，客观缓解率为63%，疾病控制率（病情稳定12周以上）达到79%，中位无进展生存期9.7个月，中位持续缓解时间为9个月，在分析时间点，50%的确诊缓解患者仍处于持续缓解状态。

副作用：最常见的不良反应（超过 25%）主要是发烧、恶心、呕吐、腹泻、虚弱、食欲下降和皮肤干燥。

4 小细胞肺癌：化疗联合贝伐珠单抗是否优于单独化疗？

小细胞肺癌，同步放化疗是三十年前确立的基本原则。时隔这么多年，一直没有新药发布，很多患者都翘首以待。此次，ASCO公布了添加贝伐单抗的III期临床试验数据。

临床设计：招募未接受其他治疗的SCLC患者作为一线治疗对象，分为两组。 A组静脉给予依托泊苷/m2和顺铂25mg/m2（或卡铂第一天：AUC5），B组第一天接受相同化疗并联合静脉注射贝伐单抗7.5mg/kg ,每3周一个疗程，最多6个疗程；B组患者6个周期后无进展，仅接受贝伐珠单抗静脉注射，直至进展或达18个疗程。

结果：2009年11月至2015年10月，共204例患者随机分为两组（A组103个柜子，B组101个柜子）； 198例患者进行意向治疗分析（A组102例，B组96例；未接受规定治疗6例）。患者特征：A组和B组中男性分别为68%和70%，PS评分为0-1的患者分别为89%和93%；中位年龄为 64 岁（41 至 81 岁）。

中位随访时间为35个月，A组和B组的中位无进展生存期分别为5.7和6.7个月，中位总生存期为8.@ ，分别>9和9.8个月，一年生存率分别为25%和37%。

加了贝伐珠单抗后，好像好了一点。至于是否达到了统计差异，期待6月份的发布会上有详细的公布。

副作用：血液学毒性方面，两组间无统计学差异；对于非血液学毒性，只有高血压在 B 组中更为常见（3-4 级，1% 和 6% 的患者）；未记录到 3-4 级蛋白尿或出血。

正如在文章开头提到的，靶向治疗是目前肺癌最有效、低毒的治疗方法。在PD-1\PD-L1抑制剂不断取得临床进展的同时，靶向治疗取得的临床进展也在提高患者的生存率。例如，肺癌的一些外显子突变和一些ALK突变的患者在靶向药物的治疗下存活了五年以上。 ASCO会议还提到了几款重磅肺癌靶向药物的临床进展。

在东东肿瘤科的运作过程中，我们遇到了一些东东朋友，他们把所有的芯片都放在了PD-1\PD-L1抑制剂上，对其他的治疗方法不屑一顾。大多数情况下，这种做法会导致战斗机变钝的后果。

在此，菠菜希望大家采取规范化的治疗态度：肺癌确诊后，尽快进行基因检测（在医院或在东东肿瘤科APP）；如果确认是产生的，可以使用靶向药物。如果相应的基因发生突变，必须在医生的建议下进行合理的治疗。以达到更好的缓解病情。