神州公司自主研发的PD-1抗体药物替雷利珠单抗（百泽安）

【导读】免疫疗法为肺癌的治疗带来了革命性的突破。百济神州自主研发的PD-1抗体药物替雷利珠单抗（®）具有独特的药学优势，晚期非小细胞肺癌（）惠及全人群，成为肺癌免疫治疗领域的一颗耀眼明星，吸引学术关注。在307研究成功的基础上，1月13日，国家药品监督管理局（NMPA）正式批准替雷利珠单抗作为晚期肺鳞癌一线治疗适应症；基于304研究数据，其非鳞状细胞适应症获批在即，全面刷新国内后期治疗方案，带来生存获益新希望。

本文分享了一个驱动基因阴性的肺鳞状细胞癌病例，该病例在首次诊断时已经是 IIIB 期。四线治疗采用替雷利珠单抗联合抗血管靶向药物治疗，迅速有力地抑制了肿瘤进展，安全耐受，无进展生存期（PFS）已超过6个月，尚未达到。患者仍在接受持续治疗，有望继续获得更长的生存期。

案例提供：湘潭市中心医院胡世奇教授

胡世奇教授

湘潭市中心医院肿瘤二科主任医师、副主任

湖南省医学会医学专家

湖南省抗癌协会胃肠肿瘤学组成员

湖南省抗癌协会肿瘤化疗专业委员会委员

湖南省卫生服务行业协会血液卫生分会第一任理事

湘潭市抗癌协会康复与姑息治疗委员会副主任委员

湘潭科技创新智库专家

基本信息

一般信息：男性患者，54岁。

主诉：2019年1月第一次来我院就诊，“咳嗽3个月，痰中带血1天”。

现病史：患者自2018年10月起咳嗽，入院前1天痰中带血。我没有特别的伴随症状。

既往病史：5年前有肺结核病史，现已治愈。

个人史和家族史：吸烟史30年以上，2包/d。家族史没什么特别的。

体格检查：ECOG PS 评分为 1 分。没什么特别的。

肿瘤标志物：神经元特异性烯醇化酶 (NSE) 45.92 ng/ml、细胞角蛋白 19 (CK19）21.00 ng/ml、癌胚抗原 (CEA) 21纳克/毫升。

影像学检查：（2019年1月18日）胸腹部CT检查示：右上肺周围型肺癌（大小11.6 cm×7.8 cm×7. 1 cm)，左肺门、纵隔淋巴结转移可能；脾脏病变（大小1.4 cm×1.0 cm）性质待定。脑部MRI和全身骨扫描均未见异常。

2019年1月18日胸腹部CT检查：

纤维支气管镜：（2019 年 1 月）右主支气管、右上叶开口、右中支气管前壁和侧壁广泛浸润和增生。

免疫组化染色检测：Ki-67（40%+）、CK5/6（+）、大分子角蛋白（CKH、+）、P40（+）、P63（+）； CK7 (-), 甲状腺转录因子-1 (TTF-1,-), 天冬氨酸蛋白酶 A (,-).

病理检查：（右肺）高中分化鳞状细胞癌。

基因检测：表皮生长因子受体（EGFR）、ALK、ROS-1无突变，程序性死亡受体-配体1（PD-L1）未检测。

诊断：原发性支气管肺癌（中央右上肺，高中分化鳞状细胞癌，ⅢB期）；脾脏病变的性质仍有待研究。

一线治疗（化疗和同步放化疗）

第一阶段：（DP方案化疗）

治疗计划：

2019年1月29日起多西他赛（，d1）+顺铂（，d1））方案（q3w）化疗2个周期。

疗效评价：病情稳定（SD）。

2019年2月25日复查胸部CT：

第二阶段：（放化疗同步）

治疗计划：

2019年3月7日起放疗（右肺病变及引流淋巴结），PTV DT 60 Gy/30次，同时给予依托泊苷（180 mg，d1~3）+顺铂（130）mg） , d1）计划（q3w）化疗 2 个周期。

疗效评价：部分缓解（PR）。

2019年4月8日胸部CT复查：

一线维持治疗：（白蛋白紫杉醇+顺铂）

治疗计划：

2019 年 4 月 28 日，给予白蛋白紫杉醇（450 mg，d1）+顺铂（130 mg，d1））方案（q3w）4 个周期的维持治疗。

疗效评价：

2个周期后疗效评价为PR。 4个周期后疾病进展（PD），右上肺病灶扩大，出现胸腔积液。

2个周期维持治疗（2019年6月10日）和4个周期（8月2日）后胸部CT对比：

PFS 的一线治疗时间为 6 个月。

二线治疗（化疗+免疫治疗）

治疗计划：

从 2019 年 8 月 8 日开始，长春瑞滨（45 毫克，d1 和 d8）+卡铂（800 毫克，d1））+ 派姆单抗（200 毫克，d）1）治疗计划（q3w）为4个周期。

疗效评价：

2 个周期后的疗效评价为 SD。 4个周期后发生PD：左下肺结节（新）；右肺门、纵隔和双腋窝转移淋巴结（提前）；左臂头静脉肿瘤血栓形成，上腔静脉侵犯；右胸腔积液（比以前多）和右肺不张；少量心包积液（比以前多）。

二线治疗2个周期（2019年9月5日）和4个周期（2020年1月7日）后胸部CT对比：

PFS 的二线治疗时间为 5 个月。

三线治疗（化疗+免疫治疗+局部治疗）

治疗计划：

从 2020 年 1 月开始，给予吉西他滨（1800 mg，d1 和 d8）+（200 mg，d1））方案（q3w）5 个周期。铂（300 mg，d1 和d8）胸腔灌注化疗。

疗效评价：

2个周期后疗效评价为PR。 5个周期后出现PD：左下肺结节较前一个增大，其余基本相同。

三线治疗2个周期（2020年3月27日）和5个周期（6月15日）后胸部CT对比：

PFS 的三线治疗时间为 5 个月。

四线疗法（化疗+免疫疗法）

治疗计划：

从2020年7月25日开始，替雷利珠单抗（，d1）+安罗替尼（12mg，d1~14））方案（q3w）治疗，治疗仍在进行中。

疗效评价：

持续性SD，病情与之前大致相同：右上肺癌和右上肺不张；右肺门、纵隔和右腋淋巴结转移、肺内转移；上腔静脉受压或侵犯；右侧胸腔积液，心包少量积液。

经过2个周期的四线治疗（2020年9月5日）和5个周期（11月9日），胸部CT复查：

安全评估：

患者目前生活状态良好，ECOG PS评分为0～1；无明显免疫相关不良反应；抗血管靶向治疗相关高血压可得到有效控制，且不影响正常抗肿瘤治疗。

四线 PFS 已治疗 6 个月以上，尚未达到。患者仍在接受持续治疗和随访。

案例总结

这是一名初诊时患有 IIIB 期右肺鳞状细胞癌的中年患者。没有手术机会，驱动基因为阴性，肿瘤负荷大。在一线至三线治疗中，我们充分整合利用可行的系统和局部治疗方法：一线化疗+同步放化疗+维持化疗、二线化疗+免疫治疗、三线化疗+免疫治疗+胸腔灌注化疗，但肿瘤进展迅速。每行 PFS 不超过 6 个月。在四线治疗中，患者再也负担不起进口PD-1单抗的费用。此外，恰逢替雷利珠单抗307研究成果的惊喜发布。 国牌药的优异疗效、可靠的安全性和良好的可及性，及时为患者带来了生存获益的真正希望，因此医患共同选择了替雷利珠单抗，联合国出品的小分子抗血管靶向药物方案。虽然已经是四线治疗，但仍能及时有力地抑制肿瘤进展，协同作用强，整体安全性好，确保患者能够持续依从和耐受用药。四线 PFS 已治疗 6 个月以上，尚未达到。患者仍在接受持续治疗，有望继续获得更长的生存期。

全面布局，共赢：全面整合各种治疗手段

过去晚期肺鳞癌全身治疗药物和方案的选择非常稀缺，铂类化疗疗效有限；而且与非鳞状细胞癌不同，鳞状细胞癌驱动基因突变的发生率极低，大多数肺鳞状细胞癌患者没有机会从靶向治疗中获益。肺鳞癌免疫治疗的成功探索，及时丰富了治疗方案，增加了获益希望。

从整体肿瘤管理的角度来看，充分整合各种可用的治疗方法尤为重要，让患者接触更多的治疗线和药物，这对于延长总生存期（OS）尤为重要。因此，前提是“让患者先生存”，才有更多机会接受新药治疗并从中受益，尤其是对于肿瘤负荷大、进展快的患者。

本例在整个治疗过程中，一开始没有手术机会，驱动基因为阴性，肿瘤负荷大。我们在每个治疗线中都充分使用了铂类、紫杉类、吉西他滨等化疗药物。治疗中加入PD-1单克隆抗体免疫治疗，四线治疗联合小分子抗血管靶向药物；同时，期间对病灶也采用放疗、胸腔灌注化疗等局部治疗手段，可谓“十八般武艺”齐头并进。该患者一线至三线治疗，各线PFS均不超过半年，进展速度较快，因此及时更换和试用新药及联合方案，及时遏制肿瘤进展。关键，这也是该晚期患者获得更长OS的重要因素。

“免疫+”背线治疗力挽狂澜，好国药让福利触手可及

虽然免疫治疗为提高肺鳞癌的疗效带来了希望，但此前国内的临床实践只能主要依靠进口药物。药物供应是中国癌症患者治疗选择的重要限制因素，尤其是在经济欠发达地区和普通家庭。沉重的经济负担往往让一些好药望而却步，令患者望而却步。这个病人也不例外。完成同步放化疗后，我们曾建议他使用进口PD-L1单抗维持治疗，但患者因经济原因未接受。三线治疗后，患者放弃使用进口PD-1单抗，经济因素也是主要原因。可见，价格和成本问题仍然是阻碍国内绝大多数患者治疗的根本性现实困难。

幸运的是，在2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，首次公布了替雷利珠单抗联合化疗一线治疗晚期肺鳞癌的307项研究数据。优异的疗效和安全性数据让我们看到了更大生存获益的可能性，其作为优秀民族品牌药的良好可及性也为国人带来了真正负担得起、可及的选择。

307研究的样本量多达360个案例，而且都是中国人群。对于IIIB~IV期新治疗的肺鳞癌，替雷利珠单抗无论是联合白蛋白紫杉醇+卡铂还是联合紫杉醇+卡铂，与单纯紫杉醇+卡铂化疗相比，均显着延长主要终点中位PFS[7.6个月到5.5个月，风险比（HR）=0.48，P

因此，我们及时将替雷利珠单抗用于该患者的四线治疗，同时，联合国生产的小分子抗血管靶向药物有望基于免疫的协同机制。联合靶向治疗。更好的疗效。节目没有让人失望。它迅速有效地遏制了肿瘤的进展。患者的病情持续稳定。 PFS 已超过 6 个月，尚未达到。治疗仍在进行中。后路治疗要达到这样的效果，难度很大，值得称赞。患者的胸腔积液也有所减少，临床症状有所缓解，生活质量有所提高，患者的安全性和耐受性良好，未发生明显的免疫相关不良反应。

更可喜的是，基于307项研究数据，替雷利珠单抗已在早期成功获批用于肺鳞癌一线治疗的相应适应症，其可及性进一步提高，并且它将在新年伊始迎来国内患者的实实在在的福音。替雷利珠单抗优异的疗效和安全性能并非偶然，而是基于精准的结构优化和作用机制的优势。它是目前唯一针对 Fc 段进行特殊基因工程改造的 PD-1 单克隆抗体。通过Fc段的重新配置，与巨噬细胞FcγR的结合大大减少，从而有效避免抗体依赖性细胞介导的吞噬作用（ADCP），减少活化T细胞的消耗，增强抗肿瘤活性，并有可能减少发生耐药性[1-2]。基于Fab段独特的PD-1结合表位，与PD-1的亲和力高于和，解离速度也较慢，这意味着它可以阻断PD-1的结合和 PD-L1 更彻底和更持久 [1,3]。这些都是其在现实世界中成功应用的基础和保证。

总结与展望

这个ⅢB期驱动基因阴性肺鳞癌患者的治疗过程充分提醒我们：第一，在整个肿瘤管理中充分整合和利用各种系统和局部治疗方法的重要性；其次，它和药物的疗效一样重要的是可及性，如果患者负担得起，就有机会从中受益。 307研究的优秀数据来得正是时候；第三，替雷利珠单抗联合抗血管靶向四线治疗PFS超过6个月，尚未达到，且可安全耐受，提示免疫治疗与抗血管靶向治疗的协同作用值得探索。

衷心希望替雷利珠单抗治疗肺鳞癌的适应症尽快纳入国家医保目录，尽快批准非鳞癌一线治疗的适应症尽可能让更多国内肺癌患者享受和受益于免疫疗法这一最前沿、最优质的治疗方式，让免疫疗法更加“接地气”，更加普及。同时，替雷利珠单抗是晚期二/三线治疗（研究 303）、可切除的新辅助和辅助治疗（研究 315）、广泛期小细胞肺癌（SCLC）一线治疗（研究）的最终结果312）和登陆应用也很精彩！

参考资料

[1] T, et al., 2018, 67(7):1079-1090.

[2] R，等。细胞，2015，28:543.

[3] 冯 Y，等。的, 2019, 4048.