2021年奥希替尼一线治疗敏感突变和EGFR突变

2021年12月1日，我国独创的第三代代表性皮肤生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）艾维沙（甲磺酸沃美替尼）用于表皮生长因子受体成人局部晚期或转移性一线治疗方案非小细胞肺癌（EGFR）外显子19缺失（ ）或外显子21（ ）置换突变（ ）获得国家药品监督管理局（NMPA）药物审评中心（CDE）突破性疗法认定。

图片来自CDE官网

仅在一个月前（11月1日），一项国家多中心、随机对照、双盲III期临床研究用于EGFR敏感突变（和21个）晚期的一线治疗（ ）揭盲，结果表明，该研究达到了无进展生存期（PFS）的主要终点。与第一代EGFR-TKI吉非替尼治疗组相比，沃美替尼治疗组的PFS具有显着的统计学意义和临床意义。

第三代EGFR-TKI在作用于EGFR敏感突变（和21）的同时，还可以克服第一代和第二代EGFR-TKI治疗后出现的EGFR突变，对于治疗中枢神经系统 (CNS) 转移患者。显示出较好的疗效。包括沃美替尼在内的多个中国获批临床应用的第三代EGFR-TKI（奥希替尼、阿米替尼）已被我国权威肺癌诊疗指南推荐用于EGFR敏感突变和/或突变治疗。

图1：《中华医学会肿瘤学分会肺癌临床诊治指南（2021年版）》推荐的晚期肺癌靶向治疗[1]

表1：2021年CSCO非小细胞肺癌诊疗指南对EGFR突变治疗的建议

第三代 EGFR-TKI 相对于第一/二代 EGFR-TKI 的疗效优势已在多项 III 期临床研究中得到证实。

奥希替尼一线治疗转移性EGFR敏感突变的国际多中心、随机、双盲III期研究结果显示，奥希替尼组的中位PFS较首次-对照组8.7个月(18.9个月 vs 10.2个月，HR=0.46，p[2,3]。

图 2：研究：奥希替尼一线治疗比第一代 EGFR-TKI 带来更大的生存获益[2,3]

中国队列（136 名患者）的结果也显示了奥希替尼组的 PFS（17.8 个月 vs 9.8 个月，HR=0.56，P= 0.007），操作系统（33.1 个月 vs 25.7 个月，HR=0.85） 优势 [4]。

图 3：中国队列的 PFS 和 OS 益处[4]

在今年的美国临床肿瘤学会（ASCO）会议上，阿米替尼一线治疗429例EGFR和21个突变的中国晚期患者的III期研究结果发布，中位PFS达到1 9.@ >3 个月（HR=0.46，P[5]。

图 4：研究设计 [5]

沃美替尼是第三代EGFR-TKI药物，是我国自主研发的国家1类创新药。今年3月，在中国获批用于治疗接受过EGFR-TKI治疗或治疗后的局部晚期或转移性成人患者，并确认存在EGFR突变阳性的局部晚期或转移性成人患者。

与其他三代EGFR-TKI相比，沃美替尼的研究有哪些亮点？沃美替尼能带来哪些突破？

观点一：治疗EGFR人群的疗效

无论是奥希替尼还是阿米替尼，其治疗EGFR 21突变的疗效均略逊于治疗EGFR突变的疗效。

图 5：研究结果：PFS 亚组分析 [5]

研究结果显示，阿米替尼一线治疗EGFR可使疾病进展或死亡风险降低61%（与奥希替尼相似），治疗EGFR的人群降低率为40%。

不仅是第三代EGFR-TKI，多个第一代和第二代EGFR-TKI的临床研究结果也表明，EGFR-TKI治疗EGFR突变的中位PFS优于患者EGFR 21突变，说明EGFR和21突变是两种不同的疾病。

沃美替尼的结构得到进一步创新，引入了独特的三氟乙氧基吡啶结构。

图 6： 和 的分子结构

这种结构具有很强的疏水性。在EGFR ATP的结合区，由疏水氨基酸L792和M793组成的凹疏水口袋具有更高的亲和力，可以提高药物本身的活性。

此外，及其主要代谢物()具有抗肿瘤活性，对EGFR和突变EGFR有很强的抑制作用。 和针对突变 EGFR 的 IC50 分别为 1.0 nM 和 2.7 nM[6]。

图7：对EGFR WT和各种突变EGFR的IC50值

今年3月27日，《柳叶刀呼吸医学》（The ，影响因子25.094））在线发表沃美替尼治疗晚期患者的IIb期全文EGFR突变临床研究结果()[7].

图8：《柳叶刀·呼吸医学》发表二线治疗EGFR突变IIb期研究

在 IIb的研究中，治疗84名EGFR突变患者（38%）的客观缓解率（ORR）为71.4%，EGFR治疗人群的ORR为7 6.5%[7]。

沃美替尼独特结构带来的抗肿瘤“双重活性”，以及其对EGFR更好的抑制作用能否为EGFR突变人群的一线治疗带来比其他第三代EGFR-TKI更好的PFS 这将是一个亮点。

此外，研究中EGFR人群的入组率也是一个值得关注的点。本研究中，突变患者比例（34.6%）低于中国前期研究中晚期EGFR突变患者比例（45.4%-49%） , 而中国扩大了研究，49% 的人口被纳入。

观点二：治疗人群脑转移的疗效

在 EGFR 突变的 IIb 期研究中， 二线/后线治疗接受了 EGFR-TKI 治疗，其中 48% 的基线 CNS 转移患者被纳入研究。 ORR为77.1%，CNS ORR为66%，CNS疾病控制率（DCR）为100%[6]。

图9：在EGFR突变二线治疗中的ORR[6]

在今年1月举行的世界肺癌大会（2020 WCLC）上，I-II期剂量扩展研究（ I-II）用于治疗EGFR突变阳性的局部晚期或转移性CNS的结果转移人群显示，的CNS ORR达到60.0%，而的CNS ORR达到84.6%，CNS DCR达到100%。疗效具有临床意义[8]。

表2：二线治疗EGFR突变的CNS转移瘤的疗效[8]

缩写：CNS，中枢神经系统； cEFR，CNS 可评估功效集； cFAS，CNS全分析集； ORR，客观反应率； DCR，疾病控制率； PFS，无进展生存期； NR，未达到

沃美替尼在治疗中枢神经系统转移瘤中的良好抗肿瘤疗效与其“双活性”药物特性分不开。伏米替尼及其代谢物均具有“双入脑”的特点。

图 10： 及其代谢物可以“双重入脑”

沃美替尼的这一特性能否为其一线治疗EGFR敏感突变带来更好的PFS是另一个重点。

第三方面：安全性和耐受性能否取胜？

及其代谢物对 EGFR 敏感突变的选择性更高，因此它们具有更好的耐受性和更宽的安全剂量窗口。

在沃美替尼的 IIb 期研究中，26% 的患者观察到≥ 3 级不良事件 (AE)，其中 11% 与治疗相关，每个单项≥ 3 级治疗相关不良事件的发生率为不高 小于 1%。治疗相关性腹泻和皮疹发生率较低，分别为5%和7%，均为1~2级，说明对EGFR野生型具有较高的选择性。

在今年的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，沃美替尼治疗晚期EGFR 20外显子插入（ex20 ins）突变的Ib期临床研究（）公布了一线治疗队列的结果（摘要#1325）[9]。该队列使用了3倍于通常推荐剂量的（）。虽然剂量更高，但没有观察到3级或更高的不良反应，也没有观察到对药物的影响AE导致的减量和停药[9]。

表3：伏米替尼一线治疗EGFR突变的安全性数据[9]

及其代谢物对EGFR 敏感突变具有高度选择性，是否能够在针对整个中国人群的研究中显示出更好的安全性和耐受性，显然也是其中一项研究。要点。

关于研究

该研究是一项随机、双盲、阳性对照、多中心 III 期临床研究，旨在比较甲磺酸沃美替尼 () 和吉非替尼在局部晚期或转移性 EGFR 敏感突变的一线治疗中的疗效。性患者的有效性和安全性。该研究在中国的 55 个研究中心进行。共纳入 358 例晚期 EGFR 突变患者，随机接受伏米替尼 80mg/d 或吉非替尼/d 的一线治疗，直至疾病进展或因其他原因退出。研究的主要终点是 PFS，次要终点包括 ORR、OS 和安全性。

该研究的主要研究员、中国医学科学院国家肿瘤中心/肿瘤医院石元凯教授指出，EGFR基因敏感突变患者的一线治疗仍有未满足的需求随着未来研究的具体数据结果将在未来的国际会议上公布，将再次验证伏美替尼治疗晚期肺癌的良好疗效和安全性，为局部晚期或转移性肺癌患者的一线治疗提供新的选择。敏感的EGFR基因突变。

参考文献：[1]中华医学会肿瘤学分会、中华医学会国际交流促进会肿瘤学分会。中国IV期原发性肺癌治疗指南（2021版）[J]．中国肿瘤学杂志 2021,43 (1）:39-59, DOI:10.3760/112-.

[2]J.-C.等，在EGFR-非---细胞肺中； N Engl J Med 2018;378:113-25. DOI: 10.1056/

[3]S.S.等人，在，EGFR-； N Engl J Med 2020;382:41-50. DOI: 10.1056/

[4] Y, He Y, Li W, et al.--Line for EGFR-:, A.. 2021 Mar;16(2):165-176.

[5]Lu S et al.,: III of as-line of or and EGFR exon 19 del or, ASCO 2021

[6] 埃利斯提供

[7] Shi, Hu,, et al., and of () 在 EGFR 非细胞肺中：a 2b,, -arm, open-。医学。 26, 2021. DOI:(20)-0

[8]是。 Shi et al., CNS in with-: Data from a -II Dose-, 2020 WCLC, 3286

[9] Han 等人，以及 EGFR 外显子 20 ()； 2021 ESMO，1325

本文仅供药学专业人士阅读