mCRC靶向药物在CRC一线治疗中的应用及前景分析

在中国2015年恶性肿瘤死亡率和发病率排名中，结直肠癌（CRC）分别位列第5和第3位。全球每年约有 180 万例新发 CRC 病例，中国大陆约有 43 万例。虽然结直肠癌的早期筛查不断推进，但近25%的患者在确诊时已经处于转移晚期（mCRC），5年生存率从早期的65%以上下降到 14.3%。

在EGFR和VEGF靶向药物改变临床实践之前，mCRC的治疗仅限于化疗。然而，随着更多探索，mCRC的靶向治疗取得了很大进展。最常见的mCRC是RAS突变，KRAS和NRAS突变累计达45%-60%；其次是c-Met、BRAF突变和MSI-H/dMMR，约占10-15%； HER2突变（包括扩增和突变）仅占5%； NTRK基因融合非常罕见。

随着靶向药物和免疫治疗药物的临床选择越来越多，全球约70亿美元的CRC治疗药物市场格局也发生了变化。

第一梯队：罗氏、安进、礼来、拜耳

抗VEGF、EGFR药物确立CRC市场核心地位

2004 年 2 月，FDA 首次批准了两种用于 mCRC 的靶向药物，一种是抗 EGFR 单克隆抗体（西妥昔单抗），另一种是罗氏的肿瘤“三驾马车”之一（贝伐珠单抗）开放CRC靶向药物市场。虽然两者都成为mCRC一线治疗的基石，但由于EGFR单克隆抗体后来被限制仅用于RAS野生型mCRC，进一步巩固了RAS野生型和突变型mCRC一线治疗的地位，而罗氏则保持了其在冷轧卷市场的地位。领先地位。

近年及全球销售收入

▌罗氏

贝伐单抗是最具传奇色彩的抗血管生成药物。 2004 年，mCRC 一线治疗的 III 期试验显示出生存优势。与单独化疗相比，贝伐珠单抗 + 化疗（伊立替康 + 5FU + 亚叶酸）显着延长了中位 OS（20.3 vs 15.6 个月，HR=0.66），获FDA批准与伊立替康联合用于mCRC的一线或二线治疗，贝伐珠单抗是目前获批适应症最多的抗血管生成药物，已获批与化疗联合使用的CRC、非鳞癌、乳腺癌、肾癌 细胞癌、宫颈癌、卵巢癌、胶质瘤7大适应症，其中以mCRC人群为主。

全球吸毒者比例

虽然美国和欧洲的专利分别在2019年和2020年到期，但仍位居全球十大畅销药物之列。过去两年的收入增长主要来自中国。 2010年在中国上市后，销量一直稳步增长。 2017年进入国家B类医保目录，降价近60%。这导致 2018 年和 2019 年在中国市场的销售额大幅增长，从而提高了市场渗透率和年度销售收入。达到20和28. 8亿元。

虽然面临生物类似药销量的侵蚀，罗氏仍然是mCRC领域的中坚力量。其他唯一获批的新药是 NTRK/ROS1 抑制剂。基于MSI状态，目前PD-(L)1抑制剂作为二线治疗已被证明对占mCRC的10%的MSI-H/dMMR效果良好，但对MSS效果不佳/pMMR，占 mCRC 人口的 90%。

从管道的角度来看，罗氏仍然希望结合不同的目标来覆盖更大人群的 MSS 型 mCRC 患者，但 2019 年的数字是试验失败。 和 MEK 抑制剂联合瑞戈非尼 对于 MSS mCRC，双药联合和 组与瑞戈非尼组的 OS 没有显着差异。

罗氏mCRC领域产品进展

▌安锦

通过2006年推出的第二个EGFR单克隆抗体()进入mCRC市场。主要竞争对手是BMS的西妥昔单抗。与前者相比，在美国的价格降低了30%，给药频率也从每周一次减少到每两周一次，输液反应低，但销量并没有太大改善。 2009年，FDA通过对临床试验的回顾性分析确定EGFR抑制剂对KRAS基因突变的人群无效，并批准修改两种药物的说明书，将人群减至“KRAS野生型” .

KRAS突变也是近年来mCRC治疗市场最大的空缺，但一直没有进展，因为很难制定药物。它只能通过抑制更容易制定的上下游靶点，如 BRAF 抑制剂来间接调节 KRAS 通路。 AMG 510 是第一个发布临床数据的 KRAS G12C 抑制剂。 KRAS G12C 突变约占肺癌和结直肠癌的 13% 和 3%-5%。会议公布了9名患者的数据，ORR达到11%。获得FDA孤儿药认定，但会议公布的I期数据乏力。在 22 名除肺癌和 CRC 以外的实体瘤患者中只有 3 例部分缓解。在 42 名 CRC 患者中，PR 的最高剂量为 12%，最长缓解时间为4.3 个月。

除去年刚刚在美国上市的贝伐珠单抗生物仿制药外，2015年获批用于转移性黑色素瘤，与联合的I期试验基本停止。

mCRC 领域的产品进展

▌莉莉

产品特点与安进相似。它通过2008年65亿美元的收购获得了EGFR抑制剂的北美销售权和另一种抗血管生成药物（）的全球销售权。已成为BMS与礼来联合销售的mCRC一线治疗重磅产品。 2014年上市，与现有的血管生成抑制剂大多是抗VEGF抗体不同的是，上市以来销量一直稳步上升。

相比之下，仅获批用于mCRC适应症的二线治疗，是第三个获批用于mCRC的抗血管生成抑制剂，因此其销售额增长主要来自于第一个获批的胃癌适应症。此外，礼来还有一个处于临床I期的KRAS G12C抑制剂，mCRC可能不是其主要发展领域。

礼来在 mCRC 领域的产品进展

▌拜耳

瑞戈非尼是第三款上市用于治疗 mCRC 的抗血管生成药物。 2012年获批单药治疗RAS野生型mCRC化疗、抗VEGF治疗、抗EGFR治疗后复发的患者。目前FDA批准的mCRC标准抢救疗法，除瑞戈非尼外，还包括日本大鹏药业的TAS-102()口服氟尿嘧啶/药物。从两者获批的III期试验中，可以看出OS具有相似的益处。安慰剂组的 5 个月增加到 7-8 个月。不同类型的毒性可能会影响患者的选择顺序。例如造血功能较差的患者应避免服用TAS-102。

目前，拜耳整个 mCRC 产品线覆盖的目标人群还很小。 2018 年 11 月，FDA 加快批准 Loxo 和拜耳联合开发的 NTRK 抑制剂，用于治疗包括 mCRC 实体瘤在内的晚期 NTRK 融合。 NTRK融合仅占CRC人群的1%，检出率仅为7%-15%。虽然相对于2019年2月获得罗氏批准的ROS1/TRK抑制剂具有先发优势，但目标患者人群的小量使得销售更难取得领先。

另外两款处于 I 期临床试验的产品正在探索新的机制。是一种靶向抗体，在mCRC肿瘤组织中的表达高于正常组织； BAY利用合成致死原理，靶向参与各种DNA损伤修复的ATR。

拜耳mCRC领域的产品进展

第二梯队：BMS、默克、默克

MSI-H/dMMR mCRC 免疫疗法的兴起

▌BMS 和默克

2017年5月，成为首个获批用于MSI-H/dMMR mCRC的PD-1抗体药物，成为FDA批准的首个根据生物标志物直接使用的抗癌药物，标志着mCRC 免疫疗法的新时代也于同年 8 月获批用于该适应症。随后，2018 年 7 月 11 日，+ 低剂量也被批准用于这一极不满意的人群。

在篮子试验证明了 PD-1 对这一特殊突变群体的疗效后，更多的免疫抑制剂也将 MSI-H/dMMR 的 mCRC 试验推向了一线治疗。目前，MSI-H/dMMR mCRC一线治疗的竞争主要是BMS的双免疫疗法和默克的。今年，ASCO 首次公布了 -177 试验的一些数据，该试验显示与现有标准疗法进行头对头比较时的生存获益。目前，BMS也在进行III-8HW期研究，这是MSI-H/dMMR mCRC人群的一线治疗试验。

MSI-H/dMMR mCRC 免疫治疗试验的有效性比较

对于人群较多的MSS型mCRC患者，根据目前公布的数据来看，免疫单药治疗效果不佳。抗PD-L1单克隆抗体+MEK抑制剂并不比瑞戈非尼好，BMS和默克也在这一组。 BMS联合瑞戈非尼的Ib期试验结果于今年公布，24例MSS CRC患者的ORR为33%。默克公司的另外两种 II 期趋化因子抑制剂均正在进行联合试验，用于治疗 MSS 型 mCRC 患者。

默克在 mCRC 领域的产品进展

▌德国默克

通过与礼来合作开发西妥昔单抗，进入mCRC领域。由于其PD-1抑制剂是后来者，因此在CRC中寻找竞争较少的细分市场是关键。目前主要探索早期CRC单药新辅助治疗，联合瑞戈非尼治疗非MSI-H mCRC人群。 2018年与SFJ 合作开发αvβ6高表达的野生型RAS左侧mCRC联合一线治疗药物。之前的研发报道左侧mCRC中野生型RAS的比例较高。

德国默克mCRC领域产品进展

第三梯队：诺华、辉瑞

BRAF等在突变精准治疗方面的突破

▌辉瑞

由于生物类似药在2019年FDA上市后才进入mCRC市场，2019年收购的两款药物也将率先占领BRAF突变mCRC患者市场。

联合西妥昔单抗于 2020 年 4 月获得 FDA 批准用于 BRAF 突变 mCRC。该批准基于 III 期研究的结果，三靶点方案（+西妥昔单抗+）和双靶点方案（+ )，与西妥昔单抗+或伊立替康对照组相比，均显示出显着的疗效和安全性。三靶点与双靶点与安慰剂的 OS 分别为 9.0、8.4 和 5.4 个月。三靶点组 58%、双靶点组 50% 和对照组 61% 的患者发生 3 级或更高级别的不良事件。尽管 FDA 只批准了双靶点疗法，但 NCCN 也推荐了三靶点方案。这是首个阻断EGFR下游整个MAPK通路任何突变位点的“无化疗”药物方案，包括BRAF、MEK等，可以更好地为抗EGFR疗效扫清障碍。

从辉瑞的产品目标布局来看，希望目前的竞争在EGFR耐药人群之后会更小一些，包括HER2、cMET、KRAS突变mCRC人群。

辉瑞mCRC领域的产品进展

▌诺华

目前市场上没有 mCRC 的产品，但其 BRAF 抑制剂 () 和 MEK 抑制剂 () 正在与其他药物进行联合试验。

总之，已经获批或在研的结直肠癌靶向药物不在少数，而且仍占据主导地位。新进入mCRC领域的公司，除了研发生物类似药外，不再选择面对VEGF和EGFR一线药物的竞争，而是转向对生物标志物细分人群的治疗。精准治疗的变化也将带来市场细分。改变。