宠物过敏性皮肤病的症状有哪些？吉林新华明

本发明涉及一种用于宠物过敏性皮肤病的复方奥拉替尼组合物制剂及其应用。属于兽医学领域。

背景技术：

近年来，宠物饲养逐年增加。宠物在人们家庭中的地位正在逐步提高，在人们的生活中扮演着越来越重要的角色。然而，在宠物给每个家庭带来很多幸福的同时，过敏性皮肤病也给人们带来了很多麻烦。一方面，过敏性皮肤病是宠物常见的多种疾病，也是最容易传染给人的最重要的疾病之一。由于人与宠物的密切接触，宠物的皮肤健康对人们的健康有着不可忽视的影响。宠物过敏性皮肤病对人类的传染性令人担忧。另一方面，患有过敏性皮肤病的宠物整天抓耳朵和脸颊，动荡不安和食欲不振，让它们身心都承受着极大的痛苦。同时，他们长期建立了深厚的感情，宠物遭受的痛苦也让他们的主人非常伤心。

过敏性皮肤病，又称过敏性皮肤病，是宠物中最常见的皮肤病，病因复杂复杂，临床表现多样。主要由过敏原引起，具体的过敏原分为接触性过敏原、摄入性过敏原、吸入性过敏原和注射性过敏原。过敏原可引起急性或慢性过敏。宠物在口服或注射药物或摄入某些敏感蛋白质后会出现急性过敏。症状包括面部和四肢立即红肿，全身出现丘疹和瘙痒，严重者休克甚至死亡。宠物慢性过敏的症状一般较轻，可表现为全身起水泡、瘙痒、丘疹、脱毛等。严重者可出现呕吐、腹泻。

宠物过敏性皮肤病一年四季均可发生，但夏秋季节发病较多，寒冷的冬季很少发生。过敏反应还与宠物本身的健康状况和个体差异密切相关。皮肤过敏起初很难察觉，久而久之，或反复受伤，会导致宠物的胸部、腹部、腹股沟和爪子出现明显的红肿。狗通常会在草地上抓挠或摩擦腹部，因为它们受不了瘙痒。由于很难确定瘙痒的来源，因此诊断过程并不容易。临床上常见的过敏性皮肤病有荨麻疹、接触性皮炎、湿疹、药疹、特应性皮炎、自身过敏性皮炎、丘疹性荨麻疹等。当您发现您的宠物出现此类症状时，必须立即就医。

目前过敏性皮肤病的治疗主要是激素类药物和抗组胺药，包括口服、外用、注射等多种剂型。氢化可的松、地塞米松等激素类药物是强效的抗过敏、抗炎药物，可用于过敏反应引起的慢性皮肤炎症。抗组胺药，即抗h1受体拮抗剂，是一类可以对抗组胺引起的各种病理反应的药物。它们可以可逆地占据h1组胺受体并竞争性阻断组胺和受体。的结合，从而发挥其抗过敏作用。目前临床上常用的抗h1受体拮抗剂有扑尔敏、赛庚啶、羟嗪、苯海拉明、西替利嗪、氯雷他定、咪唑斯汀、依巴斯汀、阿司咪唑、特非那定、地氯雷他定、非索非那定、左西替利嗪、去甲基阿司咪唑、去甲基阿司咪唑、缓释抗凝药等。短时间内出现症状，长期服用易形成依赖性，治愈后复发率高，不良反应多。众所周知，长期使用类固醇乳膏会导致皮肤变薄和色素沉着；口服片剂可引起粉刺、面部潮红、水肿、肌肉无力和消化性溃疡；长期注射皮质类固醇有严重的副作用，不推荐使用。长期服用抗组胺药可引起抑郁、头晕、乏力等中枢神经系统副作用，以及心律失常、心律失常等心血管系统副作用。因此，研究开发一种对过敏性皮肤病有效且毒性低的药物势在必行。

过敏性皮肤病的发生和发展直接涉及皮下结缔组织中毛细血管周围的两种细胞：肥大细胞和嗜碱性粒细胞。整个过程是一个复杂的网络系统。当机体免疫力下降时，过敏原与机体第一次接触后，首先被抗原呈递细胞（apc）吞噬，降解为小分子肽。 Apc将抗原肽呈递给th0细胞，然后th0细胞转变为th2细胞，同时分泌il。 -4、il-5 等，然后将抗原信息传递给b细胞，浆细胞释放特异性抗体ige。在没有抗原结合的情况下，游离ige与肥大细胞或嗜碱性粒细胞表面的fcεri受体结合，使机体处于致敏状态。当相应的过敏原再次侵入机体时，迅速与致敏肥大细胞表面的两个或多个相邻的ige抗体结合，激活膜表面fcεri受体的交联，激活下游信号分子的传递，传递信号。细胞内逐步放大，使细胞脱颗粒，释放组胺、白三烯、血清素、激肽等过敏介质，这些过敏介质可收缩平滑肌，增加毛细血管通透性，引发过敏反应。

() 是一种新型的 jak 抑制剂，在一些抗过敏、炎症和瘙痒反应中，它还抑制 jak1 依赖性细胞因子的功能。研究证实，实验动物（犬）口服0.4-0. 6mg/kg，每日两次，对治疗特应性皮炎引起的瘙痒安全有效，并显示其疗效优于强的松龙等口服糖皮质激素。治疗期间，服用奥拉替尼可在24小时内止痒，70%以上的实验动物在第7天止痒反应降低50%以上。目前，奥拉替尼已于2013年获得美国FDA批准用于控制犬过敏性皮炎引起的瘙痒和特应性皮炎。

不过，虽然奥拉替尼对宠物狗过敏性皮肤病有较好的疗效，但其作用范围相对较窄。一方面，它对不参与激活jak1的细胞因子影响不大。过敏反应的作用最终仅表现为抑制肥大细胞脱颗粒，即过敏介质的释放，不能直接阻断过敏介质与相关受体的结合，也不能从根本上阻断过敏性皮肤病的发生。发展中。

鉴于现有技术的上述不足，急需开发一种疗效好、作用范围广、毒性低的治疗宠物过敏性皮肤病的组合物制剂。

技术实现要素：

基于上述技术问题，本发明人在研究过程中发现，奥拉替尼与抗h1受体拮抗剂联合使用可实现多方向、多靶点调节，可显着协同高效治疗宠物过敏性皮肤可进一步缩短疗程，减少长期用药可能产生的副作用。

本发明创造性地将奥拉替尼和抗h1受体拮抗剂制备成药物组合物。奥拉替尼可减少组胺等过敏介质的释放；抗 h1 受体拮抗剂竞争性地拮抗 h1 受体并阻断组胺与受体的结合。这样，两种药物就具有不同的作用机制。可同时切断过敏性皮肤病的上下游通路，协同增效，缩短疗程，减少长期用药引起的毒副作用。

本发明选用奥拉替尼及临床常用的抗h1受体拮抗剂作为治疗过敏性皮肤病的药物组合物。目前，国内外尚无奥拉替尼与抗h1受体拮抗剂联合治疗宠物过敏性皮肤病的报道和应用。本发明提供了一种治疗宠物过敏性皮肤病的组合物及其应用。

本发明要解决的第一个技术问题是提供一种用于宠物过敏性皮肤病的复方奥拉替尼组合物。

本发明要解决的第二个技术问题是提供一种复方奥拉替尼组合物治疗宠物过敏性皮肤病的剂型。

本发明要解决的第三个技术问题是复方奥拉替尼组合物治疗宠物过敏性皮肤病在宠物过敏性皮肤病中的应用。

为解决上述第一技术问题，本发明提供的技术方案是。

本发明提供了一种用于宠物过敏性皮肤病的复方奥拉替尼组合物，由以下组分组成：奥拉替尼1-500份，抗h1受体拮抗剂1-200份，以及其他药学上可接受的赋形剂。

抗h1受体拮抗剂可以是扑尔敏、赛庚啶、羟嗪、苯海拉明、西替利嗪、氯雷他定、咪唑斯汀、依巴斯汀、阿司咪唑、特非那定、地氯雷他定、非索非那定、左旋西替利嗪和去甲替利嗪的一种或混合物。优选地，选择氯苯那敏、氯雷他定或西替利嗪中的一种或多种。

其中，奥拉替尼与抗h1拮抗剂的比例以重量为基准，优选1:100-200:1，更优选1:10-200:1，进一步优选2.5:1。

为解决上述第二个技术问题，本发明提供的技术方案是。

本发明提供了一种用于宠物过敏性皮肤病的复方奥拉替尼组合物，其剂型可以是普通片剂、分散片、缓释片、胶囊剂、颗粒剂、粉剂等固体制剂、软膏剂、糊剂、凝胶剂和其他半固体制剂、注射剂、糖浆剂、口服溶液和其他液体制剂或一种或多种的组合。

本发明提供了一种用于宠物过敏性皮肤病的复方奥拉替尼组合物。应用对象为狗、猫、猪、兔、老鼠等宠物。

本发明提供了一种用于宠物过敏性皮肤病的复方奥拉替尼片，由以下原料制备而成：奥拉替尼0.01%-50%，抗-h1受体拮抗剂0.@ >1%-20%，香精 1%-40%，填充剂 1%-50%，润滑剂0.5%-5%，助流剂0.05%-1%。

风味最好是牛肉味或鱼味中的一种或混合；填充剂优选为乳糖、可压缩淀粉或微晶纤维素中的一种或多种；润滑剂优选为硬脂酸镁；助流剂优选为细粉硅胶。

本发明提供的复方奥拉替尼片由原药奥拉替尼粉体与抗h1受体拮抗剂、填充剂、润滑剂硬脂酸镁和助流剂粉体组合而成，硅胶在40℃烘箱中干燥2小时，取出，过120目筛。取规定量的散剂调匀，直接压片即得。

本发明提供了一种用于宠物过敏性皮肤病的复方奥拉替尼注射液，含有奥拉替尼0.01%-50%(w/v)，抗h1受体拮抗剂0.1%-20% (w/v)、酸性助溶剂3%-12%(v/v)、非水溶剂10%-40%(v/v)、抗氧化剂0.05%-0. 5%(w/v)，金属离子螯合剂0.01%-0.05%(w/v)，加入上述组分注水后，至100%(v/v)。

助溶剂优选为盐酸、醋酸、乳酸、硫酸中的一种或多种；所述非水溶剂优选为乙醇、丙二醇、聚乙二醇400.4@>，其中苯甲醇中的一种或几种；抗氧化剂优选为亚硫酸氢钠；金属离子螯合剂优选edta-2na。

复方奥拉替尼注射液的制备方法如下：称取主药处方量，按注射液终体积加入20%-50%（v/v）注射用水，将助溶剂和非水溶剂在50-90℃加热搅拌溶解，得到溶液备用；取适量注射用水，依次加入处方量的亚硫酸氢钠和edta-2na，搅拌至完全溶解，得溶液b。搁置;然后在搅拌的同时将溶液 b 添加到溶液 a 中。搅拌后，保持15分钟。待溶液澄清后，将pH调至0.5@>5-0.6@>5左右，然后加注射用水至100%即得成品。

为解决上述第三个技术问题，本发明对宠物过敏性皮肤病复方奥拉替尼组合物制剂治疗犬特应性皮炎进行了研究。本次研究中，实验组和对照组的片剂处方中奥拉替尼和抗h1拮抗剂的总量不变，规格为每片，同样方法将处方中的奥拉替尼换成填充剂或抗h1拮抗剂，制备单组分奥拉替尼、单组分抗h1拮抗剂或空白片。其中，抗h1受体拮抗剂有扑尔敏、氯雷他定和西替利嗪。实验选取确诊为特应性皮炎的宠物犬数量，随机分为10组，每组50只。分组及给药方案见表1；每组每只犬每天2次喂1片，实验周期设定为4周。在0.4@>0.8@>0.9@>14、28天，采用视觉模拟量表评分法(,vas)评价犬的瘙痒症状。在0.4@>14、28天时，评估犬特应性皮炎（ndex-03,-03））的程度和严重程度指数，并根据发生率评估总体疗效。改善。评价。停药半年后，统计各组复发情况。

表1.实验分组和给药时间表。

本发明制备的复方奥拉替尼组合物制剂（主要成分为奥拉替尼和抗h1受体拮抗剂），与单一成分在药物组合物中的应用相比，可显着缓解特应性瘙痒、红斑等症状皮炎犬的苔藓样变、苔藓样变和脱毛可以显着减少疾病的复发。有望实现疾病的短期彻底治疗，避免长期用药引起的毒副作用。同时，本发明制备的复方奥拉替尼组合物制剂具有多种给药形式，可满足宠物用药的多种临床需求。

本发明的优越性在于。

1.在兽药领域，首次提供了一种用于宠物过敏性皮肤病的复方奥拉替尼组合物制剂。

2.在兽药领域，首次提供了一种用于宠物过敏性皮肤病的复方奥拉替尼组合物的剂型。

0.5@> 本发明首次将奥拉替尼与抗h1受体拮抗剂组合成复方，具有不同的抗过敏原理，一次给药可达到多效。与单剂量相比，奥拉替尼与抗h1受体拮抗剂的协同作用大大减少了有效成分用量，降低了用药成本。

4.本发明可制成不同剂型，给药方式和剂量灵活，调整容易，操作方便。

0.6@>本发明所述组合物制剂的生产工艺简单，生产过程易于自动化，适合工业化生产。

具体实现方法

示例 1-10。

本发明治疗宠物过敏性皮肤病的复方奥拉替尼组合物的处方（粉剂，100g）为。

列出2.例1-10的处方。

制备方法包括以下步骤：将粉末状原药奥拉替尼和抗h1受体拮抗剂、牛肉香精或鱼香精、乳糖放入40℃烘箱中2小时，取出，通过过 120 目筛。取适量乳糖，用研钵研磨，浸透内壁，倒出。将奥拉替尼和牛肉香精（或鱼香精）放入研钵中搅拌均匀，按等量增量混合逐渐加入抗h1受体。将拮抗剂充分研磨后，按等体积混合法逐渐加入所需乳糖，混合均匀。最后按重量法将拮抗剂分成单剂散剂并包装。

示例 11-20。

本发明用于宠物过敏性皮肤病的复方奥拉替尼组合物制剂的单剂量处方（片，100g/1000片）为。

列出0.5@>实施例11-20的处方。

制备方法包括以下步骤：将原粉状奥拉替尼和抗h1受体拮抗剂、填充剂、润滑剂硬脂酸镁和助流微粉硅胶放入40℃烘箱中干燥2h后取出，分别过120目筛。取规定量的散剂调匀后，直接压成片剂。

示例 21-30。

本发明用于宠物过敏性皮肤病的复方奥拉替尼组合物制剂的处方（糖浆）为。

列出4.实施例21-30的处方。

制备方法包括以下步骤： 将主药奥拉替尼、抗h1受体拮抗剂、牛肉香精/鱼香精、防腐剂苯甲酸在常温条件下（25℃）溶解在一定量的蒸馏水中称取规定量的蔗糖，室温搅拌溶解于一定量的蒸馏水中，过滤至洁净。将两份溶液混合，室温下搅拌均匀。

示例 31-40。

本发明用于宠物过敏性皮肤病的复方奥拉替尼组合物制剂的处方（注射剂）为。

列出0.6@>实施例31-40的处方。

制备方法包括以下步骤：称取主药处方量加入注射用水40ml中，依次加入乳酸5ml和丙二醇35ml，70℃搅拌至溶解获得解决方案以供使用；另取注射用水5ml，依次加入亚硫酸氢钠0.2g、edta-2na0.02g，搅拌至完全溶解即得溶液b，备用；然后边搅拌边将溶液b加入溶液a中，搅拌。均质后，保持 15 分钟。待液体澄清后，将PH调至0.6@>2，然后加入注射用水直至得到成品。

示例 41。

复方奥拉替尼组合物的制备用于过敏性皮肤病的治疗实验。

1.复方奥拉替尼组合物治疗犬特应性皮炎的药效学研究。

1.1 药物、实验动物分组和给药时间表。

本研究使用的实验组和对照组的片剂处方中奥拉替尼和抗h1拮抗剂的总量不变，规格为每片，采用相同的方法，加填充剂（填充剂是乳糖与可压缩淀粉按1:1)混合代替处方中的奥拉替尼或抗h1拮抗剂，制备单组分奥拉替尼、单组分抗h1拮抗剂或空白片。其中，选择氯苯那敏、氯雷他定和西替利嗪作为抗h1受体拮抗剂进行试验。

实验中选取确诊为特应性皮炎的宠物犬数量，随机分为10组，每组50只犬。分组及给药方案见表1。每组药片每只犬1片，患病宠物犬每天喂食2次，实验周期为4周。

在0.4@>0.8@>0.9@>14、28天，采用视觉模拟量表评分法(,vas)评价病犬瘙痒症状. vas计分法的具体方法是在纸上画一条10cm的水平线。横线一端为0，表示正常不痒；另一端是10，表示严重瘙痒。中间部分代表不同程度的瘙痒。 0-2cm代表非常轻微的瘙痒，2-4cm代表轻微的瘙痒，4-6cm代表中度瘙痒，6-8cm代表严重的瘙痒，8-10cm代表严重的瘙痒。

在0.4@>14、28天时，评估犬特应性皮炎的程度和严重程度指数（ndex-03,-03），并将改善率用于评价总分-03为患犬体表62个部位出现红斑、苔藓样变、脱毛等特应性皮炎症状的综合评分，各部位评分标准为：0分，无症状；1分分，轻度；0.8@> 3 分，中度；4、 5 分，重度。按-03 总分，好转率（%）=（治疗前-03 总分-治疗后- 03总分)/治疗前-03总分×100%.疾病好转率>90%为治愈；疾病好转率≥60%且≤90%为显着；疾病好转率≥20 % 和 <60% 表示有效；疾病改善率 <20% 表示无效。

停药半年后，统计各组回访情况。

1.2 结果和讨论。

1.2.1 病犬瘙痒症状的变化。

瘙痒是犬特应性皮炎的标志性临床症状。每组药物治疗后，病犬的瘙痒程度在检测时都有很大的变化。各治疗组瘙痒输精管评分见表6-8。可见，与给药前和空白片对照组相比，实验组和对照组的平均输精管评分均呈下降趋势。下降较明显，药效较快。对照组作用较慢，治疗效果较弱。可见，实验组与对照组之间存在显着差异，可不同程度地缓解病犬的针对性瘙痒症状，快速控制病情。

表6.抗h1拮抗剂为扑尔敏时各治疗组犬瘙痒程度的血管评分。

表7.抗h1拮抗剂为各治疗组瘙痒的血管评分。

表8.抗h1拮抗剂为西替利嗪时各治疗组患者瘙痒程度的血管评分。

1.2.2 病犬改善率。

各治疗组病犬好转率统计见表9-11。无论是14天还是28天，实验组和对照组都改善了犬特应性皮炎的病情。与单组分治疗组相比，复方奥拉替尼的治疗改善率明显提高。

表9.抗h1拮抗剂为扑尔敏时各治疗组病情改善率。

表10.抗h1拮抗剂为各治疗组病情改善率。

表1 1.抗h1拮抗剂为西替利嗪时各治疗组的改善率。

重新审视重复。

各治疗组停药半年后随访复发率见表12-14。与单组分治疗组相比，复方奥拉替尼治疗显着降低了病犬的复发率。

表1 2. 抗h1拮抗剂为扑尔敏时，各治疗组停药半年后再复查复发情况。

表1 0.5@>抗h1拮抗剂为各治疗组停药半年后复发情况。

表1 4. 抗h1拮抗剂为西替利嗪时，各治疗组停药半年后复查复发情况。

根据以上药效实验可知，复方奥拉替尼联合制剂中奥拉替尼与抗h1拮抗剂的比例对过敏性皮肤病的治疗效果有一定的影响，无论是在治疗过敏性皮肤病的瘙痒症状。对于评价，目前还在对病情好转率和复诊复发率的评价中。奥拉替尼与抗h1拮抗剂的比例在1:100-200:1之间具有良好的协同治疗效果。其中，奥拉替尼与抗h1拮抗剂的比例在1:10-200:1范围内具有较好的协同作用。此外，奥拉替尼与抗h1拮抗剂的比例为2.5:1时，协同作用最好。

综上所述，一方面，复方奥拉替尼组合物制剂通过奥拉替尼抑制过敏反应中的jak-stat通路，减少过敏介质的释放；另一方面，它利用抗h1受体拮抗药有效抑制过敏介质与h1受体的结合，进一步抑制过敏反应的发生和发展。犬特应性皮炎药物药效实验表明，这两种不同的抗过敏机制相结合，可以发挥更好的疗效，显着减少疾病复发，实现疾病的短期彻底治疗，避免长期用药带来的毒副作用。药物。可作为宠物过敏性皮肤病的理想药物。

上述本发明实施例仅为对本发明进行更清楚的说明而已，并不用于限制本发明的实施例。对于相关领域的技术人员，可以在以上描述和示例的基础上进行各种其他的调整和变化。本规范不能穷尽所有的实现方法。凡因本发明的技术方案而产生的明显的调整和变化，均在本发明的保护范围之内。