分子靶向药物索拉非尼临床探索研究均说明了什么？(组图)

我国索拉非尼治疗肝细胞癌的临床研究进展

分子靶向药物()是一种多靶点、多激酶抑制剂、多通道全身性药物，可抑制肿瘤细胞增殖和血管生成。是目前唯一能显着延长肝细胞癌（HCC）患者生存时间的有效治疗药物。

两项大规模、随机、对照的国际多中心临床试验和索拉非尼为晚期肝癌的治疗提供了高水平的循证医学证据。

研究人员已证实索拉非尼可作为辅助治疗预防 HCC 切除

高复发转移后的安全性和有效性

心脏临床III期试验研究，2014年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会公布负面结果，业界哗然，研究结果似乎预示着索拉非尼在肝癌治疗中的地位摇摇欲坠。

然而，事实并非如此。索拉非尼在中国上市已有7年多。国内学者对索拉非尼治疗HCC进行了临床探索性研究。

这些研究都证明了索拉非尼的良好疗效和安全性。现在来回顾一下我国临床研究探索的成果。

1.索拉非尼联合手术切除

肝切除术目前仍是HCC的主要治疗方法，但即使是早期HCC，5年后复发​​率也高达70%，导致早期HCC根治性切除的疗效陷入瓶颈期间。

四川大学华西临床医学院手术切除81例回顾性分析

晚期HCC患者信息，观察组（n=27）平均19.8（6～58）d）术后，开始服用索拉非尼，平均7.33（1.8～18.0）个月，对照组（n = 54)为同期仅手术切除，行1:2配对病例对照研究，随访期间共死亡63例，其中观察组18例，对照组45例。

观察组和对照组的中位生存时间分别为18.6个月和11.9

月（P=0.014）；肿瘤复发时间为7.4个月：5.0个月（P=0.291），差异无统计学意义。根据BCLC分期和亚组分析，观察组和对照组BCLC B期患者的中位生存时间为22.3个月：12.@ >5个月（P=0.017），两组BCLC C期患者的中位生存时间为17.6个月：10.4个月（ P = 0.199），差异无统计学意义。

研究得出结论，对于晚期HCC患者，尤其是BCLC B期患者，手术切除联合索拉非尼治疗是值得考虑的治疗选择。晚期HCC易侵犯门静脉，形成门静脉癌栓（Vin，PVTT）。手术切除根治率低，术后复发率高。晚期肝癌的治疗方法有限，疗效不佳。

上海东方肝胆外科医院程树群教授和吴梦超教授讨论了提高晚期HCC（BCLC C期）疗效的有效途径。依据门静脉癌栓“分型”，术前放疗降级清除癌栓，术后早期使用索拉非尼，重视术后抗病毒治疗

有效提高肝癌合并门静脉癌栓患者的疗效。

2.索拉非尼联合肝移植

HCC 患者在肝移植后仍有一定的 HCC 复发率。对于严格遵循米兰标准的HCC患者，肝移植术后复发率高达30%，首次报道复发后5年生存率约为22%～23%。超过米兰标准的HCC患者移植后复发率更高。肝移植术后HCC的复发是影响手术疗效、威胁患者生存的重要因素。目前国内外尚无公认的肝移植术后HCC复发有效治疗方法。

北京大学人民医院肝胆外科中心黄磊等人选择了超米兰标准的肝移植

将 30 名植入 HCC 的患者平均分为两组，分别口服卡培他滨和索拉非尼。索拉非尼组1年复发率明显低于卡培他滨组（53.3%：86.6%），1年生存率也高于卡培他滨组后者（93.3% :

46.6%）。

何小顺教授等。回顾性分析了超过米兰标准的44例肝移植HCC患者。治疗组（n=22）术后4周服用索拉非尼）和对照组（n=22)为原发病相似、免疫抑制方案相似但未接受索拉非尼治疗的患者。分析无瘤生存率（DFS）、总生存率（OS）、移植后1年急性排斥率和移植生存率，评价索拉非尼治疗的安全性。

研究结果显示，所有 44 名患者都有完整的随访数据。术后1年治疗组肿瘤复发4例，其中肿瘤复发转移死亡2例；对照组复发8例，复发死亡5例。与对照组相比，治疗组为1

DFS 81.8%（18例）：63.6%（14例），OS 90.9%（20例）：72.7%（16例）有明显改善（P均值

两组术后急性排斥反应率为13.6%（3例）：18.2%（4例），P=0.524和移植物存活率 86.4%（19 例）：72.7%（16 例），P = 0.086。治疗组药物不良反应总发生率高于对照组 68.1%（15例）：31.8%（7例） 索拉非尼的主要不良反应治疗组腹泻（45.5%，10例），肝功能异常（40.9%，9例），手足皮肤反应（31.8%） , 7 例）和四肢头痛（22.7%, 5 例）。

研究观察到，索拉非尼可显着延缓超过米兰标准的HCC肝移植术后肿瘤复发，延长复发后患者的总生存期，同时不增加急性排斥率和降低移植物存活率。 .

3. 索拉非尼和 TACE

肝动脉化疗栓塞（，TACE）是我国最常用的非手术治疗HCC的方法之一。然而，TACE

治疗后，肿瘤细胞及周围组织不可避免地会出现缺氧，从而刺激血管内皮生长因子（VEGF）的激活，导致肿瘤容易复发和转移，成为肝内转移和死亡的最常见原因。 TACE原因后的患者。

上海东方肝胆外科医院史春超等人首次选择接受肝癌治疗

患者90例，男51例，女39例，年龄(43.6±19.6)岁。随机分成2组。两组在年龄、性别、临床分期、体力、肝功能等方面差异无统计学意义（P> 0.05）具

可比。对照组（n=45）仅进行TACE治疗，术后营养等支持治疗，TACE每6～8周一次，直至疾病进展不能耐受；观察组（n=45）@ >在此基础上，在接受TACE治疗后第4天服用索拉非尼。

2个疗程后，比较两组患者的治疗有效率和疾病控制率、血清甲胎蛋白浓度和血管内皮生长因子浓度。根据生活质量和不良反应率，观察组和对照组治疗有效率35.6%：20.0%，疾病控制率为7 3.3%：5 3.3%（均 P 0.05）；观察组东部肿瘤协作组ECOG评分显着高于对照组（PP但治疗后均缓解。

中山大学李家平教授对79例巨大肝癌（>10 cm）患者的临床资料进行回顾性分析。将患者分为3组，即T+S组（n=24，TACE联合Sola ）、T组（n=35，仅接受TACE治疗）和S组（n=20，仅接受索拉非尼治疗）。 T+S组患者在常规TACE术后第3天开始首次连续服用索拉非尼，当天停止服用索拉非尼直至第二次TACE手术，术后第二天继续服用索拉非尼。 S组患者确诊后开始服用索拉非尼，每月随访观察1次，并根据不良反应调整剂量。治疗效果的评价基于影响科学和AFP的评价。

疗效评价：T+S组影像评价（n=24）：2例CR（8.3%），5例PR（20.8%） ，13例SD（54.2%），4例PD（16.7%），7例RR为29.2。

AFP评估（n = 22）：2例CR（9.1%），7例PR（31.8%），8例SD（3 6.4%)，5 例 PD (22.7%)，9 例 RR 为 40.9%，中位肿瘤进展时间 (TTP) 6.0 个月。

T组影像评价（n=35）：CR 1例（2.9%），PR 4例（11.4%），SD 4例（11.4%） ，26例PD（74.3%），5例RR为14.3%。 AFP评估（n = 32）：l例CR

(3.1%), PR 3例(9.4%), SD 10例(31.2%), PD 18例(56. 3%)，4例的RR为12.5%，中位肿瘤进展时间(TTP)为3.0个月。

S组影像评价（n=20）：SD 13例（65.0%），PD 7例（35. 0%）。AFP评价（ n = 14）：9 例 SD (64.3%)，5 例 PD (35.7%)，中位肿瘤进展时间 (TTP) 2.5个月，三组中位生存时间为15个月：10个月：5个月（P=0.000）;

12 个月的存活率为 18/24 (75.0%), 14/35 40.0% ), 3/20 (15.0%) ; 18个月存活率11/24（45.8%）、5/35（14.3%）、1/20（5.0%）； 24 个月存活率 6/24 (25.0%), 1/35 (2.9%), 0; 36个月存活率 2/24 (8.3%), 1 /35 (2.9%), 0; 48 个月的存活率为 1/24（4.2%），0、0。

T+S组与S组索拉非尼相关不良反应发生率差异无统计学意义（P>0.05），主要包括手足皮肤反应、腹泻、脱发，无4级以上严重不良反应。

严义群教授回顾性研究76例中期HCC（BCLC B期）

患者临床资料、试验组（n=38）在TACE联合索拉非尼治疗后首次给药在首次TACE后30天内，试验组（n=38）) 1 次 TACE 后 30 天内，索拉非尼停药 1～3 天后重复 TACE 治疗。期间。

结果显示，实验组的中位生存时间为15个月（95% CI：8.4～21.6个月），对照组的中位生存时间为11 个月 月 (95%

CI：7.4 ～14.6 个月），P = 0.0119。安全性观察结果显示，试验组所有患者均出现至少一种药物相关不良反应。最常见的药物不良反应是腹泻（50.0%, 19/38） 和手足皮肤反应（39.5%, 15/38） . 7例（18.4%）出现3级药物相关不良反应，未发生4级及以上严重不良反应。

总结

HCC在我国是一种高发、常见的恶性肿瘤。如何延长晚期肝癌的生存期是临床研究的重点。积极探索有效的治疗策略，对指导重症晚期HCC患者的临床治疗具有深远意义。索拉非尼是唯一获批用于晚期 HCC 的分子靶向药物。已广泛应用于临床，并逐渐积累了丰富的临床经验。未来，晚期HCC的新治疗模式仍有待进一步探索。

安徽省医院肝外科主任医师魏东魏东教授●安徽医科

大学外科学教授、博士生导师

●山东大学外科学博士生导师●国际肝癌协会会员●国家

国际肝胆胰学会会员●中华医学会肿瘤学分会肝癌组成员●中华医学会肠外肠内营养学会ERAS组成员●肝癌专业会员中国抗癌协会专业委员会委员 医师委员会常务委员 ●中国外科学分会MDT专业委员会委员●《之》、《中华外科杂志》、《中华消化外科杂志》、《中华外科杂志》 《中华普通外科杂志》、《世界中华消化杂志》、《实用肝病杂志》、《临床外科杂志》等编委

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