同种异体移植前最大剂量为10毫克时已被证明

拉罗替尼在 NTRK 融合阳性肺癌中诱导早期临床活性...

根据 2021 年移植期间提交的初步研究结果，JAK 1/2 抑制剂 () 已被证明对骨髓纤维化患者在移植前最大剂量为 10 mg 是安全可行的。细胞治疗会议。

一项前瞻性试验 () 研究了在同种异体造血细胞移植 (HCT) 期间使用鲁索替尼，以确定鲁索替尼的最大耐受剂量 (MTD) 及其安全性。同种异体HCT是目前MF患者唯一可能的治愈方法，但研究人员认为，在HCT期间加入，效果会有所改善。

从移植前 3 天开始，18 名患者每天服用两次 ，剂量水平 (DL) 为 5 mg (n = 6)) 和 10 mg (n = 12)) ，用于治疗长达100天。患者还接受了氟达拉滨和美法仑的HCT，以及他克莫司和西罗莫司预防移植物抗宿主病（GVHD）的预处理。

所有 18 名患者均实现中性粒细胞恢复植入，5 mg 组患者在 19 天（范围，13-23)）内实现着床，10 mg 组患者在 16 天内实现着床（范围12-22)；然而，在每个 DL 中，1 名患者发生了剂量限制性毒性 (DLT)。在 5 mg 组中，有 1 例 3 级心脏和胃肠道 DLT 和 1 例 4 级肺 DLT，以及 1 例10 mg组患者出现3级肾损伤。

5 毫克组中 2-4 级急性 GVHD 的累积发生率 (CI) 为 17% (95% CI, 6%-47%) 和 11% (95%, 3%- 41%) -mg手臂。总体而言，1 年慢性 GVHD 的 CI 为 42%（95% CI，24%-74%）。中位随访时间为 22.6 个月（范围，6.2-25.8)，存活患者的 1 年总生存率 (OS)为 77%（95% CI，50%-91%），无进展生存率为 71%（95% CI，44%-87%）。6% 的患者复发（95% CI，1%- 40%) 而不是复发性死亡 发生率为 23% (95% CI, 10%-54%). 研究期间有 4 名患者死亡；死因包括心脏骤停、GVHD、呼吸衰竭和难治性 GVHD 患者肝脏。

在整个研究中，骨髓纤维化患者接受 HCT 的中位年龄为 65 岁（范围为 25-73 岁）。在 5 mg 组中，中位年龄为 53 岁（范围，25-66 岁），而在 10 mg 组中，中位年龄为 69 岁（范围，55-73 岁）。试验中的 4 名患者被认为是高危患者，14 名患者处于中等风险。 5mg组从确诊到HCT初始治疗时间为17个月，10mg组为17.2个月。 5 名患者接受了匹配的兄弟姐妹的移植，而 13 名患者接受了无关捐赠者的移植。 JAK2驱动突变9例，MPL 1例，CALR 4例，三阴性4例。

在 5 mg 组中，发生急性 GHVD 前的中位时间为 20 天（范围，19-35)，而在 10 mg 组中，中位时间为 45 天（范围，18-9 3). 鲁索替尼在 6 名患者中的最大急性 GHVD 为 1 级，1 名患者为 2 级，2 名患者为 3 级。然而，最大急性 GHVD 至 198 天（范围，123-232) 与 5 毫克组相比，10 毫克组在 324 天时发生慢性 GHVD（范围，195-370)）慢性 GHVD 发生时间更长。5 毫克组中的 5 名患者达到了最大慢性 GVHD , 而10 mg组有4例患者，2例患者在移植后100天评估前死亡。

鲁索替尼的药代动力学分析显示，剂量加倍后，AUC水平从0到无穷大均高于990.6 nm/小时，即546. 2 nM/小时， 5mg 组的 Cmax 水平为 150.8 nM，10mg 组的 Cmax 水平为 273.4 nM。基于这些结果，研究人员得出结论，在接受 HCT 治疗的骨髓纤维化患者中，10 mg 剂量的鲁索替尼可用于 MTD。

QoL 和疗效数据支持将前线劳拉替尼用作 ALK+ 的新标准...