仁济要闻|仑伐替尼是一种治疗无效的中晚期肝癌患者

2021年7月21日，封面论文由上海交通大学医学院附属仁济医院、上海肿瘤研究所秦文新、介入肿瘤科翟波、周教授团队提前在线发表上海东方肝胆外科医院的魏平。荷兰癌症研究所René实验室的合作研究成果“EGFR of to（EGFR的反馈激活限制了乐伐替尼对肝癌的疗效）”。研究发现，乐伐替尼治疗无效的晚期肝癌患者，联合吉非替尼治疗，可有效抑制肝癌的进展[1]。

根据世界卫生组织国际癌症研究机构最新发布的全球肿瘤统计数据，中国肝癌病例数占全球的45.3%，的死亡人数占全球的47.1%（2020）。随着非酒精性脂肪肝和肥胖症的增加，肝癌在欧美也呈上升趋势[ 2,3].由于肝癌早期症状隐匿且进展迅速，约80%的肝癌患者一经确诊，已进入中晚期，失去根治性手术切除的机会。5年生存率[34] 因此，为晚期肝癌患者制定有效的治疗方法，实施更精准有效的靶向治疗一直是肝癌临床和基础研究的重点和难点。 ，主格肝癌的ne突变如TP53、、TERT启动子等突变缺乏成药性()，不能直接作为有效的药物靶点[5]目前肝癌的一线靶向药物乐伐替尼和索拉非尼和二线靶向药物瑞戈非尼都是多激酶靶向药物，临床疗效远未达到医患双方的预期。

乐伐替尼是一种口服多激酶靶点抑制剂，可抑制血管内皮生长因子受体（1-3），成纤维细胞生长因子受体（-4），血小板衍生生长因子受体a（），KIT）全球多中心III期研究显示，乐伐替尼的客观肿瘤缓解率虽然较索拉非尼24.1%提高了9.2%，但肝癌的客观缓解率却提高了近80%乐伐替尼治疗仍然无效的患者[6]，因此寻找分子标志物和联合治疗靶点以提高乐伐替尼的临床治疗效果成为当务之急。

在最新的文章中，研究人员利用-Cas9基因编辑高通量功能筛选系统，发现敲除表皮生长因子受体（EGFR）可以增加肝癌细胞对乐伐替尼的药物敏感性。进一步的分子机制研究表明，乐伐替尼抑制肝癌细胞成纤维细胞生长因子受体（FGFR）等关键受体酪氨酸激酶后，EGFR可以反馈激活其下游PAK2-ERK5信号通路及其与FGFR的关系，常见下游MEK1/药物的2-ERK1/2信号通路，导致肝癌细胞即使在连续服用乐伐替尼的情况下仍具有很强的生存和增殖能力。靶向药物乐伐替尼与吉非替尼或厄洛替尼等EGFR靶向抑制剂的联合使用同时阻断FGFR和EGFR及其介导的下游ERK/MAPK信号通路，可导致肝癌细胞周期阻断或诱导肝癌细胞凋亡。接下来，研究人员通过构建小鼠肝癌异种移植模型、基因工程小鼠原位肝癌模型和PDX肝癌模型进一步证实，靶向药物乐伐替尼和EGFR靶向抑制剂联合应用对肝脏有效。 EGFR高表达的癌症具有非常显着的治疗效果[1]。

目前，EGFR抑制剂已广泛应用于癌症患者。多项早期临床研究表明，虽然EGFR抑制剂厄洛替尼单药治疗耐受性良好，但肝癌的疾病控制率非常有限[7,8]。此外，一项大型肝癌III期随机双盲安慰剂对照试验结果显示，索拉非尼联合厄洛替尼治疗晚期肝癌无明显获益[9]。在这项研究中，研究人员还发现，EGFR抑制剂并没有提高肝癌细胞对索拉非尼的敏感性。与乐伐替尼类似，索拉非尼也能抑制-3、α、KIT和RET等多种受体酪氨酸激酶，但不能抑制FGFR家族。基于此，作者推测乐伐替尼可能通过抑制FGFR和EGFR抑制剂发挥协同致死作用，并证实FGFR特异性抑制剂与EGFR抑制剂联合使用具有相同的协同效应，进一步验证了作者的提议假设[1]。

为克服单一靶向药物或免疫检查点抑制剂疗效差的缺点，近年来，靶向药物联合免疫治疗如乐伐替尼+等在肝癌治疗方面取得突破，成为一线治疗推荐[ 10]。此外，近期一项随机、开放标签的2-3期多中心临床研究表明，PD-1抑制剂信迪珠单抗加贝伐珠单抗生物仿制药与索拉非尼相比，显示出显着的总生存期和无进展生存期获益，安全性可以接受，为无法切除的肝癌患者提供治疗选择 [11]。有趣的是，本研究结果显示，与乐伐替尼单药治疗相比，联合吉非替尼治疗后，NK细胞和CD8阳性T细胞浸润明显增加，在终点肿瘤中观察到肿瘤相关巨噬细胞的比例。显着降低，提示二者联合具有重塑肝癌免疫微环境的潜力，为今后进一步探索二者联合免疫治疗提供基础[1]。

基于上述发现和研究结果，仁济医院肿瘤介入科翟波团队启动了I期临床试验()，探索靶向药物乐伐替尼联合EGFR靶向抑制剂吉非替尼，晚期肝癌患者联合靶向治疗的安全性和有效性。在本文中，研究人员公布了首批12例EGFR高表达肝癌患者联合吉非替尼联合治疗后乐伐替尼治疗失败的病例。两种靶向药物联合治疗结果显示药物不良反应。没有明显的叠加。其中，4例患者达到部分缓解（PR），4例快速进展的患者病情稳定（SD），总体疗效令人鼓舞[1]。值得注意的是，美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心也在进行I期临床试验，研究乐伐替尼联合EGFR单克隆抗体西妥昔单抗治疗头颈部肿瘤的疗效。根据在ASCO 2020会议上提交的最新临床研究数据，纳入联合治疗的12名头颈部肿瘤患者的客观缓解率达到67%，表明乐伐替尼联合EGFR抑制剂是一种新型的联合靶向治疗该治疗方法在肝癌以外的肿瘤中也可能具有重要的临床应用前景。

目前，上海仁济医院介入肿瘤科翟博团队正在继续招募EGFR高表达、乐伐替尼耐药的肝癌患者进行联合治疗的临床试验，以期通过更大的样本大小对联合治疗的安全性 准确观察和评估性能和有效性。有理由相信，随着后续单中心和多中心临床试验数据的不断完善，乐伐替尼与EGFR抑制剂靶向药物联合治疗肝癌将为更多患者带来希望和受益。

这项工作是继2019年秦文心团队和René实验室联合发现利用肿瘤细胞的弱点诱导肿瘤细胞衰老，采用一二联合打孔策略治疗后，肝癌研究领域的又一成果。肝癌 [12] 重要结果。日前，秦文新团队在&发表长篇综述，全面阐述了-Cas9基因编辑高通量功能筛选系统在肝癌研究中的应用和发展趋势[13]。

金浩杰副研究员、史耀平主治医师、实习生陆元元、副主任医师袁生贤为论文共同第一作者，René教授、秦文新研究员、翟波主任医师、主任医师为论文共同第一作者周卫平为共同通讯作者。首家建成的致癌基因及相关基因国家重点实验室仁济医院上海肿瘤研究所。

原文链接：

参考文献：

[1] Jin H, Shi Y, Lv Y, Yuan S, CF, C, Wang L, Wang S, Wang C, Dias MH, F, Yang Y, A, EM, MH, S, Cui D, Zhou Y, Ling J, Wang H, Guo Y, X, N, Wu H, Sun C, RL, L, Zhou W, Zhai B, Qin W, R. EGFR of to.. 2021 Jul 21, of .

[2] Z, M, Ong JP, IM, E, A, Y, Wong VW, F, Y,-M, J, A, Wong R, I, M, A;.是在。临床。 2019 年 3 月；17(4):748-755.

[3] L,-H, F, E, JV, L, N; EASL。在：和风险。 J. 2018 年 9 月；69(3):718-735.

[4] 杨 JD，P，GJ，A，A，LR。观点：、风险、和。 Nat Rev. 2019 Oct;16(10):589-604.@ >

[5]-J、A、JC、JM。和.. 2015 年 10 月;149(5):1226-1239.

[6] Kudo M, Finn RS, Qin S, Han KH, K, F, A, Park JW, Han G, J, JF, A, D, TRJ, C, C, Guo M, K, S , T, Ren M, AL。符合：a 3 non-.. 2018 Mar 24;391():1163-1173.

[7] PA, MR, C, J, HC, Kim G, RC, T, J, C. II of (OSI-774) in with. J Clin. 2005 Sep 20;23( 27):6657-63.

[8] MB, R, K, Wang X, J, T, A, J, JL。 2 与.. 2007 年 9 月 1 日；110(5):1059-67.@ >

[9] Zhu AX, O, TR, Ross PJ, A, FJ, J, Qin S, PJ, JM, MA, M, G, Kang YK.: a III,,-,-of plus in with . J临床。 2015 年 2 月 20 日；33(7.5@>:559-67.6@>

[10] Finn RS, M, Zhu AX, Sung MW, AD, Kudo M, T, M, H, S, M, K, T, T, CE, K, AB, L, Mody K, JM . Ib of Plus in With。 J临床。 2020 年 9 月 10 日；38(27.5@>:2960-2977.8@>

[11] 任正, 徐杰, 白亚, 徐阿, 苍生, 杜丙, 李青, 陆义, 陈义, 郭义, 陈中, 刘乙, 贾伟, 吴杰, 王杰, Shao G, B, Shan Y, Meng Z, Wu J, Gu S, Yang W, Liu C, Shi X, Gao Z, Yin T, Cui J, M, Xing B, Mao Y, Teng G, Qin Y,王杰、夏飞、尹克、杨雅、陈明、王雅、周华、范杰； -32。加一个 () in (-37.9@>: a, open-, 2-3. . 2021 Jun 15, of .

[12] Wang C, S, Jin H, B, C, C, de RL, B, J, Wang W, du A, Wang L, Gao D, B, Jin G, Xue Z, A, F , AM, S, H, RL, Qin W, L, R. 以及.. 2019 年 10 月;574(7777):268-272.

[13] Wang C, Cao Y. Yang C, R, Qin W.. Nat Rev. 2021 Jun 23, of .