EGFR-TKI肺癌的发病率及致死率均为首位，患者的希望在哪里？

在恶性肿瘤中，肺癌的发病率和死亡率居首位；在肺癌的种类中，占85%； EGFR-TKI为主要靶向治疗药物，代表药物有吉非替尼和阿法替尼奥希替尼、9291奥希替尼等；奥希替尼是该领域极为重要的药物，已升级至一线使用。那么问题来了，如果奥希替尼再次耐药，患者的希望在哪里？

EGFR-TKI 1/2/3代发展历程

1988 年，第一位研究人员提出将 EGFR 作为潜在的癌症靶点； 15年后，第一个EGFR-TKI吉非替尼获FDA批准上市； 2005年，第一代耐药相关突变被发现； 2011年，不同类型的EGFR-TKI相继报道； 2013年，第二代代表药阿法替尼获批上市； 2015年，第三代EGFR-TKI“神药”奥希替尼（9291）获批上市，对第一、二代EGFR-TKI治疗失败的晚期EGFR突变患者显示出高持久反应。

图1.1：靶向EGFR-时间表治疗肺癌的重大进展

EGFR-TKI 1/2/3代的不足

如上所述，第一代EGFR-TKI，代表药物主要是吉非替尼和厄洛替尼；经过一段时间的治疗，产生耐药性的概率更高。从市场上看，这两个品种都是重磅药物。

图2.1：第一代EGFR-TKI代表药物/化学结构

第二代EGFR-TKI主要包括阿法替尼、达克替尼和尼拉替尼，它们可以不可逆地与EGFR结合而发挥作用，还可以阻止表皮生长因子受体家族的其他成员，如HER-2、HER -3、ER-4等。在疗效上，大部分都与吉非替尼进行了头对头的临床试验，总体受益。但其易产生较高的胃肠道和皮肤毒性，这在一定程度上限制了第二代EGFR-TKI在临床工作中的应用和推广。

图2.2：第二代EGFR-TKI的代表性药物/化学结构

所谓的第一代耐药主要是最常见的20号外显子突变，奥希替尼（AZD-9291），作为第三代EGFR-TKI，已获FDA批准用于加速上市，可用于第一代EGFR-TKI耐药后的治疗；PS：现已进入NCCN指南的一线治疗，同时开发的药物还包括，（CD-1686）,,, 等等。

图2.3：第三代EGFR-TKI的代表性药物/化学结构

第三代耐药性如何？

随着第三代药物奥希替尼进入一线治疗，患者将受益于自身的利益，但同时他们也会非常担心，“耐药性再次出现后的后续药物是什么？ ”而且临床发现，确实会有进一步的耐药性……

首先要知道，对于有突变的患者，反应率可以达到61%。然而，对第三代 TKI 的耐药性将在治疗 10 个月后重新出现。可能的耐药性主要包括耐药基因突变。 , 绕过激活和组织学变化。

进一步研究发现，通过对患者的检测，发现40%的患者耐药机制与突变相结合，27%的患者无法再检测到纯EGFR突变基因，其余的33%的患者具有相同的未检测到突变基因，说明抗突变机制复杂。

图3.1：1-4代EGFR-TKI靶向分布

总而言之，我们被锁定在...

是位于外显子的位点，该突变可以阻断与EGFR的结合。多项研究证实，突变是突变患者对TKI和其他第三代TKI获得性耐药的主要机制。

除上述常见突变外，研究证实C-Met扩增、HER-2扩增、突变均可能与第三代TKI获得性耐药有关。

图3.2：EGFR突变的体内外研究。临床急需的第4代EGFR-TKI代表品种统计。任重而道远

3代抗药，4代强化，那么，4代品种的先锋有多近？通过文献检索，目​​前第四代EGFR-TKI尚处于研究阶段，未获得显着数据。代表性的小分子候选药物包括，。

它是一种变构抑制剂和非 ATP 竞争性拮抗剂。它主要作用于/突变的肿瘤细胞。与EGFR野生型相比，突变体与EGFR的结合力强近100倍，IC50值为3 nM。

图片4.1：第四代EGFR-TKI/

在含有//突变的小鼠模型中，联合西妥昔单抗可以显着减少肿瘤，有效率高达80%。注：文献中提到单独使用效果一般。

图4.2：与西妥昔单抗联合使用

2020 年，SAS 的一篇文章报道了变构/非 ATP 竞争性抑制剂针对耐药性/突变体而不是野生型蛋白质；在突变体的变构口袋中，它与 DFG 基序结合形成氢键，并在 和 之间形成疏水相互作用。 PS：未披露其他临床前药物数据。

图4.3：与EGFR的相互作用-

总结

综上所述，患者经过1/2/3代EGFR-TKI治疗后，目前市场上还没有第四代小分子药物。针对797的第四代变构抑制剂还有很长的路要走。但近年来的研究已经在进行中。但笔者认为，变构抑制剂的开发有其自身的弊端，1/2/3代之后，市场吸引力不大。或许这就是它的发展不尽如人意的原因吧！事实上，在目前的非小细胞肺癌药物治疗领域，PD-1单克隆抗体联合小分子靶向药物和联合化疗药物的研发正在如火如荼地进行。因此，开发第四代药物的创新药企业必须加努力，有机会的同时，不必谈挑战！

参考资料：

1.A on of (EGFR) as an in .

2.EGFR 作为 EGFR 非细胞肺中的一种：我们现在可以吗？

3. 和 EGFR-非细胞肺。

4. .

5. of-.