抗血管生成治疗在晚期中的地位尼的应用前景

抗血管生成治疗是实体瘤治疗的重要途径，尤其在晚期患者中发挥着非常重要的作用。今年以来，我国自主研发的抗血管新生新药安罗替尼取得重大研究进展。在2017年的ASCO会议上，安罗替尼的III期重磅临床研究结果公布，为抗血管生成药物用于晚期三线治疗增加了新的证据。【肿瘤资讯】特邀国内肺癌领域专家共同探讨晚期抗血管生成治疗现状及安罗替尼的应用前景，详见下文。

抗血管生成治疗在后期治疗中起重要作用，不可缺少

宋霞教授：血管生成是肿瘤发生、发展和转移的基础。当肿瘤长到一定大小，如大于两立方毫米时，要继续生长，就需要血管提供足够的营养和生长因子的刺激。使瘤体继续生长。抗血管生成作为肺癌治疗中一个非常关键的靶点，已成为人们关注的热点。ECOG 4599晚期一线治疗研究证明，贝伐单抗联合化疗可使患者获得更长的PFS和OS，使贝伐单抗在欧美上市，获得肺癌一线治疗适应证。在中国，周才存教授领导的研究已经验证了ECOG 4599在中国人群中的测试结果。无论PFS还是OS，我们得到的数据都获得了更好的结果。这也让我们看到了抗血管新生治疗在中国肺癌患者中的应用前景。目前，对于没有明确驱动基因的野生型晚期非小细胞肺癌患者，一线化疗联合贝伐单抗已成为标准治疗方案。此外，在EGFR突变人群中，一线靶向治疗联合贝伐珠单抗也取得了相对较长的PFS，达到16.9个月。此外，抗血管生成在晚期脑转移或胸腔积液患者中也取得了较好的效果。可以说，抗血管生成在晚期非小细胞肺癌中有很好的应用前景。

值得一提的是，过去已经开展了索拉非尼、舒尼替尼等一批抗血管生成小分子TKI。在先进的三线治疗研究中，虽然看到了 PFS 的延长，但 OS 没有显着的益处。今年，在晚期三线治疗中出现了抗血管生成药物的新证据。ASCO今年发表的研究改变了这种情况。与安慰剂治疗相比，安罗替尼显着延长了患者的 OS（9.6 个月 vs. 6.3 个月）和 PFS（5.4 个月 vs. 1.4 个月），且药物安全性好，患者可长期耐受。

宋启斌教授：目前对于晚期肺癌的治疗，一方面是针对肿瘤细胞本身，比如使用细胞毒药物，或者针对驱动基因阳性的患者进行靶向治疗。另一方面，它针对的是肿瘤细胞的微环境。我们知道肿瘤会分泌VEGF来促进血管生长，我们可以针对VEGF来抑制肿瘤生长。比如目前临床上使用的贝伐珠单抗，从最初的ECOG 4599研究到研究，我们看到化疗联合抗血管生成治疗可以起到1+1大于2的作用，疗效得到显着提高。此外，我们国产的内皮抑素endu。但这些抗血管生成药物需要与化疗联合使用。一般来说，

王修文教授：在晚期患者中，已有多项临床试验证实了抗血管生成治疗的疗效。

1. 对于野生型驱动基因患者，一线化疗已经达到瓶颈，化疗联合贝伐珠单抗治疗晚期非鳞状细胞可以进一步提高疗效。研究表明，贝伐单抗联合卡铂和紫杉醇的 PFS2.7 个月比单独化疗的时间更长。目前，化疗联合抗血管生成已被批准用于晚期非鳞状细胞癌的一线标准治疗。

2. 在晚期二线治疗方面，过去也进行了多项III期研究。研究证实，多西他赛与多西他赛联合用于晚期二线治疗可延长患者的OS，分别为10.5m vs 9.1m，差异有统计学意义。LUME-显示联合多西他赛与多西他赛相比可显着延长PFS，分别为3.4m vs 2.7m，差异有统计学意义。从疗效数据来看，虽然两组患者存在统计学差异，但如何对待具有统计学意义的疗效获益和临床获益值得思考。

3. 在晚期三线治疗中，过去进行了很多血管靶向TKI研究，如索拉非尼、舒尼替尼等，虽然看到了PFS的延长，但OS并没有明显的获益。今年发表的研究改变了以往的研究状况。与安慰剂治疗相比，安罗替尼显着延长了患者的PFS和OS，且药物安全性良好，患者可以耐受。

抗血管生成疗法，小分子TKI的安全性值得肯定

宋启斌教授：以贝伐单抗为代表的大分子单克隆抗体的半衰期更长，如果使用时间长，相应的副作用也更大。比如厄洛替尼联合贝伐珠单抗的II期研究，不良事件发生率比较高，患者的耐受性比较差。其中，3级及以上高血压的发生率高达60%。

王修文教授：小分子多靶点抗血管生成药物的相关研究数据显示，主要不良反应为手足综合征、高血压、蛋白尿等。0303试验中，安罗替尼组常见不良反应主要为疲劳、高血压、皮肤毒性等，但多为1-2级AE，SAE发生率较低（15. 3%）。

宋夏教授：临床上大家比较关注抗血管生成小分子TKI的副作用。

好在正在研究的安罗替尼，从目前的I期至III期临床研究数据来看，3级以上毒副作用的患者较少，药物更安全。安罗替尼的用药方案是服用两周，停药一周。这种给药方式既保证了有效血药浓度，又让患者的不良反应有了缓冲时间。常见不良反应多为Ⅰ级，如高血压、皮肤反应、甲状腺素和促甲状腺激素异常、血脂变化等。这些都是血管生成药物常见的副作用，大部分可以通过对症治疗或减量得到缓解。

后续需要大样本的数据研究来评估安罗替尼的安全性，探索如何更好地避免毒副作用，让用药更安全，大家使用起来更方便。

转化研究促进安罗替尼更精准治疗

宋夏教授：近年来，随着靶向药物的发展，患者的总体生存率有了很大的提高，使晚期三线治疗成为新的热点。目前尚无针对晚期三线治疗的标准治疗方案。安罗替尼在中国进行的研究以三线治疗为切入点。主要终点是 OS，次要终点是 PFS。从结果来看，患者的 OS 和 PFS 均较安慰剂有较大提升。因此，在不久的将来，安罗替尼有望被批准为三线标准治疗药物。

宋启斌教授：目前，肿瘤治疗已经进入精准医学时代。我们可以通过筛选一些分子标志物，为每个患者选择合适的药物。比如针对驱动基因突变的靶向治疗。抗血管治疗，最佳优势人群在哪里？贝伐珠单抗上市多年，进行了许多探索性研究，如评估VEGF的表达水平或循环内皮细胞的数量，但最终都没有明确的结果。这可能是因为肿瘤血管的发生发展较为复杂，需要进一步探索。

安罗替尼目前已经完成了III期临床研究，确实取得了非常好的效果，但并不是100%的患者有效。因此，如何筛选有效的生物标志物，提高药物的有效性，是未来需要探索的方向。目前，检测技术日新月异，我们也希望临床研究人员和基础研究人员能够相互合作，在血管靶向药物生物标志物的探索上取得突破。

王修文教授：寻找抗血管生成药物疗效的预测因子一直是研究的热点。之前的一些研究表明，接受抗血管生成治疗的患者的不良反应可以预测疗效。在今年的WCLC会议上，研究人员还报告了接受安罗替尼治疗后一些不良反应与疗效的关系。结果发现TSH水平升高、高胆固醇血症、高血压、手足综合征和LDL水平升高是PFS的独立保护因素，表明患者接受安罗替尼治疗的PFS时间更长。临床上，我们的医生可以根据这些不良反应大致预测患者的疗效，但还不够准确。未来还需要更多的生物标志物去探索，