奈达尼能有效阻断stat3的激活

与其他类型的乳腺癌相比，tnbc的侵袭性更强，远处复发的风险更高。27，28由于缺乏确定的治疗靶点，很难开发针对tnbc的新靶向药物。Stat3的激活与多种恶性肿瘤有关，包括乳腺癌、卵巢癌、头颈癌、前列腺癌、胰腺癌和脑癌。29stat3在大多数乳腺癌中高度表达和激活，尤其是在tnbc中。12 p-stat 3水平高与浸润性乳腺癌患者病情恶化有关。在这项研究中，我们发现shp-1的水平在大多数肿瘤中下调，这与p-stat3的高表达有关。此外，我们搜索kaplan-meier绘图仪在线数据库，发现shp-1转录水平与tnbc患者更好的无复发生存率相关。显然，shp-1/p-stat3信号转导轴可能是tnbc患者潜在的治疗靶点和临床预后指标。我们的发现表明，Nidanib对stat3通路的调节为其在tnbc治疗中的应用提供了理论基础。我们发现Nidanib可以有效阻断stat3的激活，从而导致许多与癌症生存和增殖相关的蛋白受到抑制。在体外实验和临床前tnbc异种移植模型中，我们发现stat3抑制与nitdanib诱导的shp-1激活有关。阻断shp-1降低了被抑制的n-整合的stat3效应，这进一步证明shp-1是被抑制的stat3的关键调节因子。

我们还发现，在表达shp-1突变克隆的细胞中，Nidanib没有进一步增加shp-1的活性，并且这些细胞对Nidanib介导的p-stat3的抑制不敏感，这表明Nidanib通过调节shp-1的自抑制来抑制shp-3的激活。因此，shp-1/p-stat3通路可能是预测nidab应答的关键靶点。关于ptps调节stat3通路的报道很多，包括shp-1、31、32shp-233和pten.34，但如补充图4所示，奈达尼治疗对pten或shp-2无明显影响，但抑制了jak2(tyr1007/1008)和src(tyr416)的磷酸化。

已知shp-1直接结合jak2激酶并诱导其去磷酸化和抑制。此外，nidab是一种多靶点血管激酶抑制剂，可抑制pdgfr、fgfr、vegfr、src等非受体酪氨酸激酶。由于pdgf通过激活src诱导jak2-stat3通路，Nidanib可能通过直接抑制pdgf和src来抑制jak2。一系列证据表明，二甲双胍在多种人类肿瘤异种移植模型中发挥了有效的抗肿瘤作用，包括非小细胞肺癌、肝癌、肾癌、结肠癌、卵巢癌、胰腺导管腺癌和前列腺癌。奈达尼还能增强标准化疗药物的抗肿瘤效果。我们之前的研究表明，Nidanib诱导肝癌细胞凋亡与其通过shp-1/p-stat3途径的抗血管激酶活性无关，Nidanib可以有效阻断stat3的激活。

致癌stat3活性有多种策略，使用许多指定的试剂或天然化合物(如jak抑制剂)或直接阻断功能性stat3二聚化(通过sh2结构域)的小分子。我们发现多血管激酶抑制剂索拉非尼可以作为shp-1的直接增强剂，这证明了shp-1/p-stat3策略的概念。我们的发现进一步证实了这一点。regorafenib的化学结构与索拉非尼非常相似，只是索拉非尼基团上有氟取代基，44也可以直接提高shp-1的活性。因此，我们生产了一系列不具有血管激酶(vegfr/pdgfr)抑制活性的索拉非尼衍生物，并将其归类为shp-1激动剂。我们已经证明shp-1激动剂sc-43对tnbc细胞有效。除了Nidaphnib，临床前检测到的shp-1增强剂还包括索拉非尼类似物(sc类似物，如sc-1、sc-49、sc-60、sc-78和sc-43)和dovitinib和obatoclax类似物，如sc-2001。有趣的是，Nidaphnib在化学结构上不同于索拉非尼和Regora。

奈达尼能有效阻断stat3的激活吗？结论：我们证明了奈达尼通过直接解除shp-1的自抑制活性而激活shp-1，并通过shp-1依赖性p-stat3抑制活性显著诱导tnbc细胞凋亡。我们的研究结果提供了对奈达非尼驱动调节的分子机制的更好理解，并确定shp-1/p-stat3通路作为奈达非尼反应的预测因子，这可以最大化tnbc治疗的临床益处。然而，进一步研究奈达尼通过破坏shp-1自身抑制抑制p-stat3信号转导的机制，可能有助于开发新的肿瘤细胞靶向治疗。奈达尼能服用多久？一个月服用奈达尼要多少钱？