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第三代egfr抑制剂oxitinib是第一个突变型选择性抑制剂，已被监管部门批准用于治疗egfr突变型肺癌患者。尽管开发了高选择性的第三代抑制剂，获得性耐药性仍然是一个主要的临床挑战。最近，我们和其他人发现了一个新的oxitinib耐药突变，g724s，这是体外筛选没有预测到的。在这里，我们研究g724s如何产生对奥昔替尼的耐药性。
g724s如何赋予oxitinib 3360耐药性的实验设计我们将基于结构的g724s预测模型与两种最常见的egfr激活突变，外显子19缺失(ex19del)和l858r，体外药物反应模型和患者基因组分析相结合。与我们的模拟结果一致的是，ex19del/g724s转化的细胞系对oxitinib具有抗性，而l858r/g724s转化的细胞系对oxitinib敏感。随后的临床基因组分析数据进一步表明，g724s与ex19del相关，而与l858r无关。
此外，我们证明ex19del/g724s对阿法替尼敏感，而对厄洛替尼不敏感，这表明当疾病复发时，患者可能会进行治疗。结论：总之，这些数据表明g724s是ex19del环境下的等位基因特异性耐药突变，而不是l858r。我们的结果从根本上重构了靶向治疗中的耐药问题，从关注“耐药突变”对，到关注“激活突变-耐药突变”三位一体。这对临床肿瘤学有着广泛的影响。
C797突变为丝氨酸可以阻止oxitinib和egfr激酶结构域形成共价加合物。我们和其他人也确定g724s是oxitinib耐药肿瘤的突变。与c797s不同，g724s不是基于体外研究预测的，g724s突变引起耐药的确切机制仍不清楚。结构生物学最基本的原理是序列决定结构，结构决定功能。
为了确定经典egfr激酶激活突变(ex19del和l858r)、获得性g724s突变和奥昔替尼耐药性之间的关系，我们采用了综合计算/实验方法。我们的研究结果表明，g724s是一种抗性突变，与ex19del同时发生，但与l858r不同，从结构层面为这一过程提供了机制洞察。你知道g724s是如何对奥昔替尼产生耐药性的吗？哪里可以买到奥替尼？仿制药和原药有什么区别？
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