贝伐单抗联合化疗对晚期非小细胞肺癌脑转移的影响

[摘要] 背景：晚期非小细胞肺癌脑转移的发生率（）约为30-65%，生存期约为1-3个月。严重影响患者的认知功能、生存时间和生活质量，预后极差。. 化疗联合放疗可以减少晚期非小细胞患者颅外病变的复发，但不能降低脑转移的发生率。由于血脑屏障的存在，传统的化疗药物难以很好地进入脑组织，对脑转移瘤的治疗和预防作用十分有限。控制和预防脑转移的发生已成为延长患者生存时间的重要策略。血管生成与肿瘤的发生和转移密切相关。血管内皮生长因子（VEGF）是调节血管生成的重要活性物质。基础研究证实，肿瘤细胞在脑实质内的扩散和生长依赖于VEGF的作用，抑制VEGF通路。能有效减少脑转移。碳酸酐酶-9（CA9)与肿瘤增殖、粘附、转移有关，与VEGF密切相关。 ()是VEGF的单克隆抗体，阻断VEGF与其受体的结合。多项临床研究证明，贝伐珠单抗联合化疗治疗肺癌脑转移安全有效，对其他肿瘤引起的脑转移也有积极作用。以前的研究都发生在脑转移瘤中。关于贝伐单抗是否能降低患者脑转移发生率的研究较少。本项目旨在观察贝伐珠单抗联合化疗与单独化疗相比对晚期非小细胞肺癌脑转移的影响，进一步观察其对VEGF和CA9不同表达患者脑转移的影响。

目的：1、比较贝伐珠单抗联合化疗与单纯化疗对晚期非小细胞肺癌患者的疗效及对脑转移发生率的影响，2、观察不同VEGF表达及 抗联合化疗疗效与脑转移的关系，3、观察贝伐珠单抗联合化疗对不同CA9水平患者脑转移的影响。方法： 第一部分：采用回顾性研究方法收集和分析患者的临床资料。主要观察指标为脑转移累积发生率，次要观察指标为总生存期（OS）。比较脑转移的累积风险。对数秩检验用于生存分析。采用COX回归模型分析影响脑转移发生的相关因素。第二部分：采用免疫组化方法对患者进行分组，观察不同VEGF表达与贝伐单抗联合化疗及脑转移疗效的关系。第三部分：采用方法检测两组患者治疗前及第6周期治疗结束后血清CA9浓度的变化，观察贝伐珠单抗联合化疗对不同CA9患者脑转移的影响水平。结果：2009年1月1日至2010年12月31日共纳入159例患者。根据治疗方法不同分为贝伐珠单抗+化疗组（BV+CT）和单纯化疗组（CT）两组，其中BV+CT组110例，CT组49例。收集两组患者的治疗组、年龄、性别、吸烟史、治疗前PS评分、病理类型、TNM分期、既往治疗史及VEGF表达情况。

进一步根据VEGF和CA9表达的不同进行亚组分析发现，BV+CT组VEGF阳性患者脑转移发生率降低。生存期延长，疗效明显优于单纯化疗，但在VEGF阴性患者中无显着差异。在血清CA9浓度高的患者中，BV+CT组治疗后血清CA9浓度明显下降（P0.05)，CT组血清CA9浓度无明显下降， BV+CT组脑转移发生率显着降低（P0.05)，在血清CA9浓度低的患者中，两组脑转移风险无显着差异. 多因素分析结果证实，贝伐单抗联合化疗可显着降低脑转移风险。结论：1、贝伐单抗联合化疗可降低晚期非小细胞肺癌患者脑转移的发生率，延长患者生存期；2、贝伐珠单抗联合化疗对VEGF阳性患者可降低脑转移发生率，延长总生存期。这表明 VEGF 表达可能为阳性或可以预测贝伐珠单抗的疗效。3、 在血清CA9浓度高的患者中，贝伐单抗联合化疗可以降低脑转移风险，提示CA9和贝伐单抗可能与贝伐单抗的疗效有一定的相关性。