EGFR敏感突变的非小细胞肺癌尼耐药机制分析

第三代EGFR-TKI奥希替尼在EGFR突变晚期非小细胞肺癌患者的治疗中取得了显著成功。目前临床上使用奥希替尼主要有两种方式：1）在首次诊断该病时检测到EGFR敏感突变（/），直接用奥希替尼治疗，堪称第一奥希替尼系列。治疗; 2） 确诊为EGFR敏感突变的晚期肺癌后，首次使用第一代/第二代EGFR靶向药物，经检测为耐药阳性，后换用奥希替尼，称为奥希替尼二线治疗。

然而，靶向治疗的主要局限之一是肿瘤反应不持久，患者难免会产生耐药性。尽管奥希替尼在EGFR敏感突变的一线治疗中的地位越来越明确，但在临床实践中将其作为一代TKI耐药后的二线治疗仍较为普遍。因此，奥希替尼二线治疗后耐药的原因及治疗一直是临床关注的问题。

奥希替尼在二线应用中的常见耐药机制

奥希替尼的耐药机制可分为EGFR依赖或非EGFR依赖机制。奥希替尼作为一线和二线治疗时，部分耐药机制相同，但奥希替尼的二线耐药机制比一线耐药复杂。无论奥希替尼一线还是二线给药，耐药后突变多为MET扩增和共突变，后续的治疗研究也主要集中在这两种基因突变的用药上。

奥希替尼常见的二线耐药机制

在III期研究[1]中，与铂类-培美曲塞联合治疗相比，一线治疗后EGFR-TKI进展和突变的晚期患者接受奥希替尼治疗，显着延长患者的无进展生存期（PFS），改善客观反应率（ORR）。通过对试验中阳性患者血浆的基因组谱分析，我们可以了解奥希替尼二线治疗中EGFR依赖性耐药的机制。

本研究对73例耐药患者进行基因检测分析表明，最常见的耐药机制包括EGFR获得性突变（21%）和MET扩增（19%），其中以EGFR获得性突变为主（15%）。 %）。）。其他包括细胞周期基因改变（12%）、HER2扩增（5%）、（5%）、癌基因融合（4%）和BRAF（3%）。

奥希替尼耐药后怎么办？根据美国国家综合癌症网络（NCCN）临床实践指南，无论是一线还是二线使用奥希替尼，都需要细分耐药的进展模式。对于无症状进展、有症状的脑转移、有症状的全身（颅外）孤立病灶，可考虑根治性局部治疗（如立体定向放疗或手术），同时继续使用奥希替尼。对于全身多发病变的进展，NCCN 指南推荐使用全身治疗 [2]。

NCCN 推荐的 PD 后奥希替尼治疗

虽然NCCN指南不推荐相应的靶向治疗作为奥希替尼耐药的方案，但已有多项研究成果为奥希替尼二线治疗后常见耐药原因提供了有效的解决方案。.

奥希替尼二线耐药的后治疗策略

共同发生的突变：二线奥希替尼耐药的常见原因

体外实验发现，突变可分为三种类型：单突变、（顺式）和共突变，以及（反式）和共突变。当突变和突变位于同一条染色体上时，称为顺式构型；当突变位于相反的染色体上时，称为反式构型。需要注意的是，单突变只出现在奥希替尼一线耐药后，此时可以用一代靶向药物来攻克治疗。对于奥希替尼二线耐药后的共突变，我们也有相应的治疗策略。

是奥希替尼的主要耐药机制之一

/Cis突变，布加替尼+西妥昔单抗可能起关键作用

对于EGFR/cis突变，目前尚无成熟的EGFR-TKIs或联合治疗。但近期研究表明，布加替尼联合西妥昔单抗可能是第三代EGFR-TKIs药物奥希替尼顺式突变的解决方案。

2019年， of (of)报道了一名62岁女性肺腺癌患者的治疗过程。患者于2013年因胸腔积液入院检查治疗，诊断为IV期肺腺癌。先后接受化疗、第一代EGFR-TKIs治疗、第三代EGFR-TKIs奥希替尼治疗，布加替尼联合西妥昔单抗单克隆抗体治疗已达到疾病稳定（SD）状态。其中，奥希替尼治疗疾病进展后，发现++（顺式突变）突变，布加替尼+西妥昔单抗联合治疗14个月，病灶保持稳定，肺部病灶无明显变化[3] .

病人治疗过程

/反式突变，可以结合使用第一代和第三代药物

吴一龙教授团队在《 of 》杂志上报道了奥希替尼耐药和反式突变的治疗[4]。一名晚期肺腺癌患者接受了阿法替尼的一线治疗。 7.4个月后，患者出现腹膜淋巴结转移，病情进展。血浆NGS检测发现患者EGFR ，3个突变（和反式突变），接受第一代和第三代EGFR-TKI联合治疗（厄洛替尼+奥希替尼）。一周内症状明显缓解，一个月后液体活检突变消失，两个月后再次液体活检突变消失。

二级MET扩增：结合MET抑制剂

MET扩增常与EGFR突变共存，故可采用EGFR抑制剂+MET抑制剂。临床研究表明，EGFR抑制剂和MET抑制剂之间存在协同作用，靶向MET可能能够逆转耐药[5]。1b期研究表明，对于既往接受过奥希替尼治疗阳性的患者和耐药后的MET阳性患者，接受奥希替尼+治疗后，客观缓解率（ORR）可达33%[6]。另一项研究证明，吉非替尼耐药后的MET阳性患者接受吉非替尼联合MET抑制剂治疗。ORR达到29%，疾病控制率（DCR）高达73%，中位缓解时间5.6个月。而且，

除上述常见的继发性突变引起的耐药外，对于不明原因耐药或治疗不好的疾病患者，也可采用化疗，并根据患者的不同情况选择合适的化疗方案。病人。例如，奥希替尼耐药后，往往会出现肿瘤组织病理学改变。例如，如果奥希替尼对小细胞肺癌（SCLC）耐药，则可以继续使用依托泊苷+卡铂方案进行治疗。

概括

无论将奥希替尼作为EGFR突变的一线或二线治疗，都能为患者带来显着的生存获益。奥希替尼耐药机制的探索和治疗一直是全球专家共同努力的方向。我们期待未来有更多的研究能够为奥希替尼耐药的治疗提供新的思路，最大限度地提高患者的生存率。

参考：

2. NCCN 2020 V1.

3. 王等人。案例：肺 EGFR-// 和抗 EGFR。其中，2019.

4. Jin Wang, Yi-Long Wu .Re- In and of With .J, 14 (4), e81-e82 Apr 2019.

5. Lim 等人针对非细胞肺中的 EGFR：和。牧师, 65, 1-10.

6. Ib/II of () Plus of (EGFR) with EGFR-, MET-Non--Cell Lung。

审稿人

杨农

湖南省肿瘤医院/中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院主任医师、教授、硕士生导师，内科肿瘤教研室主任，肺消化道肿瘤科主任，湖南省呼吸肿瘤临床医学研究中心主任，湖南“ 225"工程医学学科带头人，国家重大科技专项首席专家，国家食品药品监督管理局新药审评专家，中华医学教育学会肿瘤免疫治疗委员会副主任委员，主要研究者，CSCO主任及免疫治疗委员会，药物研发委员会委员，神经系统肿瘤专委会常务委员，中国抗癌协会青年委员会常务委员，抗肿瘤药物、肿瘤转移、肿瘤人工智能专委会委员，中国医师协会结直肠肿瘤专委会委员，中国老年医学会肿瘤学分委员会委员，湖南省抗癌协会肿瘤精准医学专业委员会主席。湖南省抗癌协会肿瘤精准医学专业委员会主席。湖南省抗癌协会肿瘤精准医学专业委员会主席。

郭刚

云南省肿瘤中心昆明医科大学第三附属医院胸外科二科副教授，云南省医学会胸外科副教授，云南省医学会胸心血管外科分会胸腔镜组副组长协会、云南省转化医学会理事、云南省转化医学会胸科肿瘤学分会理事、云南省抗癌协会青年委员会主席、胸腔肿瘤微创治疗专业委员会委员、云南省抗癌协会常务委员、秘书长胸部肿瘤微创治疗专业委员会，云南省抗癌协会姑息康复专业委员会常务委员，云南省抗癌协会姑息康复专业委员会肺癌脑转移组副组长，云南省医院综合医疗管理专业委员会常务委员协会会员，云南省预防专业委员会肺癌专业委员会委员。云南省预防专业委员会肺癌专业委员会委员。云南省预防专业委员会肺癌专业委员会委员。

胡静

云南省第一人民医院肿瘤科教授，中国研究型医院协会分子肿瘤学与免疫治疗专业委员会委员，云南省医师协会临床精准医学专业委员会副主任，云南省医学会委员云南省抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会、云南省抗癌协会食管癌专业委员会委员、云南省肿瘤诊疗质量控制委员会委员、云南省抗癌协会胃肠病专业委员会委员中国医学教育协会。发表学术论文10余篇，其中第一作者SCI学术论文8篇，主持省部级项目1项，部级项目2项，参与国家基金项目2项，参与部级项目4项，参与省级课题2项。获省科技进步三等奖1项，厅级二等奖1项。返回搜狐查看更多