正大天晴第四代EGFR突变的晚期非小细胞肺癌（上）

原文：泡芙

对于癌症患者来说，耐药性是一个永恒的话题。目前，市场上有三代EGFR抑制剂。第一代EGFR-TKI的代表药物为吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼，第二代代表药物为阿法替尼和达克替尼，第三代代表药物为奥希替尼。

吉非替尼、厄洛替尼和阿法替尼作为一线治疗显示出更长的无疾病进展生存期。不幸的是，9-14 个月后出现耐药，EGFR 突变是最常见的耐药机制，可在约 50% 的患者中检测到。

2015年11月，美国FDA将突变选择性不可逆抑制剂奥希替尼用于突变阳性患者。其疗效显着，客观缓解率高达50%。但是，经过大约 9-13 个月的治疗后，耐药性仍然不可接受。避免。

从第三代耐药的临床试验开始，研究人员发现并逐步阐明了第三代耐药机制：包括重大突变、C-MET扩增、HER2扩增等旁路突变、组织学转换等。对于奥希替尼耐药后容易出现的两类三重突变，目前尚无成熟标准：//和//，临床需求迫在眉睫。

令人意外的是，据全球临床试验官网消息，正大天晴第四代EGFR抑制剂（）已正式进入I期临床研究阶段。这意味着EGFR突变的晚期非小细胞肺癌患者，在使用第三代靶向药物奥希替尼进行耐药后，无药可用的困境将得到改善。

图片来自网站

初步测试结果喜人

在临床前试验中，d746-750()//、//、d746-750/和/（即杀死一半癌细胞所需的药物浓度）的IC50为0.46， 0.13、0.26和0.19nM，提示EGFR三重和双突变的肿瘤细胞在1/2/3代TKI耐药后具有良好的抑制能力。

在//的不同模型中，都可以延缓肿瘤的生长，但奥希替尼不能阻止肿瘤的生长。

不仅可以克服三代TKI耐药后常见的两种三重突变（//、//），还可以抑制EGFR的野生突变和二代靶向药物引起的突变. 堪称“EGFR第四代TKI”。

研发历程：

首先，基于EGFR第三代不可逆抑制剂进行化学修饰，试图捕获激酶区域突变位点的丝氨酸羟基；

此后利用计算机辅助设计构建了新的非共价键抑制剂结构模型并优化合成，但相关化合物在体外酶水平、细胞水平、动物药效评价等方面的活性较弱，并表现出一定的细胞毒性和脱靶风险。.

此后，筛选范围不断扩大，最终找到了一个合格的先导化合物，并将其优化为临床化合物。

此外，还有一些新药从其他靶点发起攻击，例如HER3新药U3-1402和双抗体（EGFR和MET双抗体）新药JNJ-372公布了初步结果。

U3-1402：在I期临床研究中，既往接受过EGFR-TKI（包括1/2代TKI和奥希替尼）治疗且疾病进展的患者接受该药治疗。结果显示，所有患者的肿瘤均缩小，中位缩小率为29%，DCR（疾病控制率）达到100%！关键在于U3-14-2可有效激活继发于EGFR-TKI耐药的不同通路（包括HER2、CDK4））。

JNJ-372：1 期研究招募了 108 名接受 JNJ-372 治疗的晚期 EGFR 突变（包括敏感突变和其他罕见突变）患者。结果引人注目。在后路治疗中，ORR高达30%，疗效涵盖了多种EGFR亚型。这些患者包括突变、MET 扩增和过去对奥希替尼的耐药性。

医疗发展迅速。当癌症患者担心耐药性时，各种新药在研发和临床试验中如雨后春笋般涌现。从药物发现到IND审查整整四年。目前临床I期已经全面展开，相信很快就会有好消息。