发病率和死亡人数最多的肿瘤-肺癌，是无数患者的梦魇

肺癌作为发病率和死亡人数最多的肿瘤，是无数患者的噩梦，因此成为医学研发的重点和市场的战场。这一时期诞生了许多靶向药物和肿瘤免疫单克隆抗体。EGFR抑制剂无疑是靶向药物的代表，其患者数量和新药研发进度是其他药物无法比拟的。

罗氏、阿斯利康、辉瑞等巨头的涌入，引发争议不断；斗鱼“两弹一星”药强势介入，艾森、豪森等国内药企纷纷出手。EGFR抑制剂市场风起云涌，竞争激烈。

一、 EFGR 突变

EGFR突变是非小细胞肺癌（）最常见的驱动基因。大约17%的患者有EGFR突变，在中国等亚洲国家，突变概率高达30%。

EGFR突变主要发生在外显子18-21，其中外显子19缺失突变和外显子21点突变是最常见的EGFR突变亚型，占所有突变类型的90%，称为EGFR基因突变。敏感突变。针对上述EGFR突变开发的第一代EGFR抑制剂（吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼）采用了与ATP竞争性结合的方式，对于外显子19和21缺失突变的EGFR外显子点突变被抑制。

第一代EGFR抑制剂虽然在客观缓解率和副作用方面优于一线药物-化疗药物，但仍存在诸多问题：除了竞争性抑制突变EGFR蛋白外，还可以抑制EGFR功能正常细胞，导致皮疹、腹泻和食欲不振等副作用；穿透血脑屏障的能力差，对脑转移患者束手无策；大多数患者会在用药1-2年内产生耐药性，这也是第一代抑制剂最大的bug。

具体耐药机制：

①第一代EGFR-TKIs联合氨基酸片段发生突变导致耐药，占50%。

②肿瘤细胞可以利用其他代谢途径来补偿EGFR突变的抑制，通过c-Met、HER2、KRAS等途径，占20%。

③目前尚无准确的耐药机制，占30%。

基于第一代药物引起的突变而开发的第三代抑制剂具有截然不同的设计思路和作用机制。

二代开发的逻辑是：如果药物更有效，或许耐药性会出现得更晚，甚至不会出现。因此，第二代EGFR抑制剂通过共价结合不可逆地抑制EGFR。由于二代EGFR抑制剂利用不可逆结合，在临床治疗中表现出更强的抑制作用，但二代抑制剂并没有解决耐药突变的问题。

应广大需求和关注，三代EGFR抑制剂应运而生。2015年诞生了众多奥希替尼粉剂，其卓越的疗效得到了业界的一致好评。其研发代号9291在业界享有盛誉。

除了奥希替尼可以解决突变抗性突变的情况；还可靶向EGFR基因突变（包括18、19、21突变），起到一代抑制剂的作用；同时，奥希替尼具有更好的选择性。对野生型EGFR蛋白作用较弱，皮疹等副作用较小；最重要的是它对脑转移也有效。

奥希替尼副作用小、疗效显着、目标人群准确、对脑转移有效，完美解决了吉非替尼等一代抑制剂的三大难题。

二、 EGFR 全球市场

EGFR抑制剂已成为肺癌领域最大的靶向药物，大量的患者催生了巨大的市场空间。

第一代EGFR抑制剂的问世伴随着众多药企的介入和专利到期的问题。不再是昔日的勇往直前，行情低迷，开始走下坡路。厄洛替尼这个全球最畅销的市场，年年下滑。2018年下降了36%，销售额仅为38亿美元；中国最畅销的吉非替尼目前影响不大；经过多次调价，贝达的艾克替尼在2018年略有回升，但随着国产仿制药陆续上市，增长也难以为继。

由于阿法替尼和达克替尼的财报数据尚未披露，从未来发展来看，2018年9月获准上市的达克替尼无疑将成为其中的佼佼者。在 1050 试验中，达克替尼与吉非替尼正面交锋。 不仅改善了 PFS（14.7 vs9.2 个月），它还是第一个改善 OS 的重要抑制剂（34.1 vs26.8 个月） ，目前临床试验已达到III期，有望取代第一代抑制剂的一线治疗地位。

2015年上市的奥希替尼凭借疗效优势崭露头角，市场表现节节攀升。2018年票房18.6亿美元，位列一线大片。在一项大型双盲临床III期研究中，奥希替尼在疗效上完全爆发了一代EGFR抑制剂，并被FDA批准作为EGFR敏感突变肺癌的一线治疗药物。为了验证第一代耐药后一线使用奥希替尼是否优于使用奥希替尼，阿斯利康开展了一项代号为的大规模临床研究。从目前的趋势来看，一线使用奥希替尼，直接使用患者的获益明显更好，

在临床应用方面，2018年初FDA已批准奥希替尼用于EGFR敏感突变肺癌的一线治疗。在随后的美国肺癌治疗指南（NCCN指南）2019年V3版中，奥希替尼被列入作为首选的一线治疗。推荐的顺序是奥希替尼、吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼和达克替尼。

奥希替尼凭借疗效优势、缺乏竞争者、一线用药推荐等优势，未来几年将保持高速增长。根据公司预测，奥希替尼有望在2024年上榜抗癌药物，营收近40亿美元。

三、 EGFR抑制剂国内竞争

由于厄洛替尼和吉非替尼的专利到期，一代EGFR抑制剂的国内市场进入了激烈的阶段。在去年的4+7批量采购中，原研公司阿斯利康积极PK出齐鲁公司，降价76%，捍卫吉非替尼的市场采购份额，成为采购中唯一的外资企业。不过，贝达的埃克替尼在疗效上并不具有优势，仿制药竞价导致的价格下跌也会影响埃克替尼的增长。

阿斯利康在4+7批量采购中“故意”赢得了吉非替尼的市场采购。醉汉的本意是不喝酒，无疑是为了手头的重量级产品奥希替尼。阿斯利康已经接替辉瑞成为国内外公司的领导者。2018年中国市场全年营收达到37.95亿美元（超过250亿元人民币），同比增长28%，其在总营收中的占比也从2017年的13.2% 进一步提高到 17.2%，其中最重要的是肿瘤药物板块。

因此，吉非替尼的妥协无疑是为了更好地保证阿斯利康主导产品奥希尼的快速增长。2018年10月，奥希替尼降价71%被纳入国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录B类范围。持有已进入医保目录的吉非替尼和奥西替尼的采购优先权​​，阿斯利康在国内EGFR抑制剂市场上安然无恙，未来几年将实现快速增长。

第三代EGFR抑制剂市场的巨大成功，也吸引了国内多家药企的介入。国内主流的EGFR抑制剂研发针对的是突变药物市场。其中，艾森的阿维替尼马来酸盐和豪森的A奥美替尼磺酸盐已进入NDA申请阶段。艾森自主研发的国内首个第三代EGFR抑制剂马来酸阿维替尼进展最为迅速，预计2019年下半年上市。而豪恩的甲磺酸奥马替尼与北大的“埃克替尼”含义颇为相似，取代了一个甲基吲哚分子上的基团带有一个环丙基，极大地保证了药物的疗效。

迄今为止，最好的EGFR抑制剂奥希替尼已经通过一系列大规模临床试验被授予一线药物。目前已逐渐成为国内临床使用的首选。18年来，奥希替尼降价71%，进入医保目录。这也给国内第三代EGFR抑制剂带来了诸多挑战。然而，大海充满了英雄的气质。国内哪家药企将开启下一个“依克替尼”传奇，我们拭目以待！