结直肠癌已真正成为严重影响我国人民生命健康的致命癌症之一

题词

结直肠癌（CRC）是胃肠道常见的恶性肿瘤。早期症状不明显，常被肠道炎症等良性疾病所掩盖。因此，有的患者发现时已是晚期，常伴有一个或多个器官。远程传输。近年来，我国结直肠癌的发病率和死亡率呈明显上升趋势，这与欧美一些发达国家的直线下降形成鲜明对比。因此，对其进行深入研究是十分必要的。大型制药公司确实在这样做。但目前仍缺乏实质性的原创成果，临床应用亟待解决。

1.国家癌症中心发布数据（2018)

2018年2月，美国国家癌症中心发布了最新的全国癌症统计数据。该数据来源于国家癌症登记处2017年收集的全国31个省、市、自治区的恶性肿瘤登记数据。

数据显示，在我国，大肠癌的发病率在男性和女性中分别居第4和第3位；我国东部大肠癌的发病率和死亡率最高，中部地区的发病率和死亡率较高。低的。大肠癌已真正成为严重影响我国人民生命健康的致命癌症之一！

图 1：全国排名前 5 位的癌症

2.指南~《中国大肠癌诊疗标准（2017版）》

诊疗指南和规范一直是综合分析某种疾病的重要工具之一。对于结直肠癌，目前国内更新的是国家卫计委2017年12月发布的《中国结直肠癌诊疗规范（2017年版）》，现摘录部分重要信息（主要针对药学研究人员）如下.

☆ 发病与死亡

我国结直肠癌的发病率和死亡率一直保持上升趋势。2015年中国癌症统计数据显示，我国结直肠癌的发病率和死亡率在所有恶性肿瘤中排名第五，其中新增3例7.6万，1例死亡19.1万。其中，城市地区远高于农村地区，结肠癌发病率明显上升。大多数患者被发现时已处于中晚期。

☆临床表现

早期大肠癌可能没有明显的症状，当病情发展到一定程度时可能会出现以下症状：1.大便习惯改变；2. 大便特征的变化（稀便、血便、粘液便等）；3.腹痛或腹部不适；4.腹部肿块；5.肠梗阻相关症状；6. 贫血及全身症状：如消瘦、乏力、低烧等。

☆病史和家族史

1.结直肠癌的发病可能与以下疾病有关：溃疡性结肠炎、结直肠息肉、克罗恩病、血吸虫病等，应详细询问患者相关病史；2. 遗传性大肠癌 发病率约占大肠癌总发病率的6%。应详细询问患者相关家族史：综合征、家族性腺瘤性息肉病、黑斑息肉综合征等。

☆ 直肠癌临床关键问题的影像学评价

（1)建议直肠癌患者进行MRI检查，图像需明确肿瘤位置、TNM分期、直肠系膜筋膜（MRF）状态、有无EMVI；（2) 其他部位远处转移 肺部筛查推荐胸部CT；肝脏推荐MRI增强或CT增强，或超声造影。可能的话，推荐肝脏MRI增强；全身筛查，PET - CT检查。

图2：大肠癌诊断流程

☆病理型

1.早期（pT1)结直肠癌

癌细胞穿透结直肠黏膜并浸润到黏膜下层，但未累及固有肌层，这是早期结直肠癌pT1。严重的上皮发育不良和未穿透黏膜肌层的癌称为高级别上皮内瘤变，包括局限于黏膜层但已浸润固有膜的黏膜内癌。

2.晚期结直肠癌的一般类型

（1)突出型：所有突出到肠腔内的肿瘤都属于这种类型；（2)溃疡型：肿瘤形成深部溃疡或穿透肌层，都属于这种类型；（ 3) 浸润型：肿瘤弥漫性浸润肠壁各层，使局部肠壁增厚，但表面常无明显溃疡或膨出。

3.组织学类型

(1)腺癌，普通型；(2)腺癌，特殊型，包括私处液体腺癌、印戒细胞癌、锯齿状腺癌、微乳头状癌、髓样癌、筛状痤疮样腺癌；(2)3)腺鳞癌；（4)鳞状细胞癌；（5)梭形细胞癌/肉瘤样癌；（6)未分化癌；（7)其他特殊类型；（< @8)癌症，无法确定类型。

表 1：结直肠癌组织学分级标准 (WHO)

☆内科治疗！！！

药物治疗的一般原则：必须明确治疗目的，确定为术前治疗/术后辅助治疗或姑息治疗；必须及时评估疗效和不良反应，根据具体情况调整治疗目标、药物和剂量。注意提高患者的生活质量和并发症的管理，包括疼痛、营养、心态等。

(一)结直肠癌术前治疗

1.直肠癌新辅助放化疗

新辅助治疗的目的是提高手术切除率，提高保肛率，延长患者的无病生存期。建议新辅助放化疗仅适用于肛门

2. T4b 结肠癌术前治疗

（1)对于最初不能局部切除的T4b结肠癌，建议选择客观有效的化疗方案或化疗联合靶向治疗方案（详见结直肠癌肝转移术前治疗）。如有必要，决定是否在多学科讨论下增加局部放疗。（2)对于初始可局部切除的T4b结肠癌，建议在多学科讨论下决定是术前化疗还是直接手术治疗。

3.结直肠癌肝和/或肺转移的术前治疗

肝转移和/或肺转移的结直肠癌患者可切除或潜在可切除，详见相关内容。如果多学科讨论推荐术前化疗或化疗联合靶向药物治疗：西妥昔单抗（推荐用于K-ras、N-ras、BRAF野生型患者），或联合贝伐单抗。化疗推荐（卡培他滨+奥沙利铂），或（奥沙利铂+氟尿嘧啶+氢叶酸醛），或（伊立替康+氟尿嘧啶+氢叶酸醛），或奥沙利铂+伊立诺康+氟尿嘧啶+叶酸）。推荐的治疗时间限制为 2 至 3 个月。治疗后需要重新评估和考虑局部破坏性治疗是否可行，包括手术、射频和立体定向放射治疗。

（二)结直肠癌的辅助治疗

辅助治疗应根据患者肿瘤的原发部位、病理分期、分子指标和术后恢复情况确定。建议术后4周左右开始辅助化疗（体质较差者适当延长），化疗时间为3～6个月。治疗期间，应根据患者身体状况、药物毒性、术后TN分期及患者意愿调整药物剂量和（或）缩短化疗周期。

1. 不建议对 I 期 (T1-) 进行辅助治疗。

2. II 期结肠癌的辅助化疗。应确认以下高危因素：组织学分化差（III级或IV级）、T4、血管淋巴浸润、术前肠梗阻（或肠穿孔）、淋巴结检测不足（少于12个）、神经侵犯，阳性或无法确定的边缘。①无高危因素的Ⅱ期结肠癌患者，建议随访观察或单药氟尿嘧啶化疗。②对于Ⅱ期结肠癌及高危因素的患者，建议进行辅助化疗。化疗方案推荐选择5-FU/LV、卡培他滨或5-FU/LV/奥沙利铂方案。③如果肿瘤组织检查为dMMR（错配修复缺陷）或MSI-H（微卫星不稳定性），

3. II期直肠癌辅助放疗参考放疗内容。比如辅助化疗，化疗方案指的是针对II期结肠癌的方案。治疗期间，应根据患者的身体状况调整化疗周期和强度或改为观察。

4. III 期结直肠癌患者的辅助化疗。推荐辅助化疗。推荐化疗方案，方案或卡培他滨单药、5-FU/LV方案。

5.直肠癌的辅助放化疗。T3-4、 或 N1-2 从肛缘

6.目前不建议在辅助化疗中使用伊立替康或靶向药物。

图3：II~III期直肠癌的治疗过程

（三)复发（或）转移性结直肠癌化疗

目前，用于治疗晚期或转移性结直肠癌的化疗药物有：5-FU/LV、伊立替康、奥沙利铂、卡培他滨。靶向药物包括西妥昔单抗（推荐用于K-ras、N-ras、BRAF野生型患者）、贝伐单抗和瑞戈非尼。

1. 建议治疗前检测肿瘤K-ras、N-ras、BRAF基因状态；

2.对于能够耐受化疗的转移性结直肠癌患者，应将联合化疗作为二线治疗。推荐以下化疗方案：/±西妥昔单抗（推荐用于K-ras、N-ras、BRAF野生型患者），///±贝伐单抗；

3.原发性结肠癌（从回盲区到脾曲）的预后明显比左侧结肠癌（从脾曲到直肠）差。对于K-ras、N-ras、BRAF野生型患者，VEGF单克隆抗体（贝伐珠单抗）一线治疗右侧结肠癌的疗效优于EGFR单克隆抗体（西妥昔单抗）。EGFR单克隆抗体在分结肠癌中的疗效优于VEGF单克隆抗体；

4. 推荐用于三线及以上标准系统治疗失败或参与临床试验的患者。二线治疗中未使用靶向药物的患者，也可考虑伊立替康联合西妥昔单抗（推荐用于K-ras、N-ras、BRAF野生型）治疗；

5.不能耐受联合化疗的患者推荐5-FU/LV或卡培他滨单药±靶向药物。不适合5-Fu/LV的晚期结直肠癌患者可考虑雷替曲塞治疗；

6.姑息治疗4-6个月后病情稳定但仍无R0手术机会的患者可考虑进入维持治疗（如使用毒性较小的5-FU/LV或卡培他滨单药联用）目标治疗或停止全身治疗）以降低联合化疗的毒性；

7.对于有突变的患者，如果一般情况良好，可以考虑±作为一线治疗；

8.如果晚期患者全身情况或器官功能状况很差，建议最好的支持治疗；

9. 如果转移仅限于肝（或）肺，请参考肝/肺转移治疗部分；

10. 对于局部复发的结直肠癌，建议多学科综合评估，确定是否有切除或放疗的机会。如果仅适用于化疗，晚期患者采用上述药物治疗原则。

(四)其他处理

晚期患者可在上述常规治疗不适用的前提下，选择局部治疗。

(五)最佳支持治疗

最佳支持治疗应贯穿患者治疗全过程，建议多学科综合治疗。最佳支持性治疗建议包括以下内容：

1. 疼痛管理：准确完善的疼痛评估，全面合理的疼痛治疗，建议遵循疼痛治疗三步走的原则，积极预防和处理镇痛药的不良反应。同时注意病因治疗。重视疼痛教育和对患者及其家属的社会、精神和心理支持。加强沟通和跟进；

2.营养支持治疗：建议定期评估营养状况，给予适当的营养支持，提倡肠内营养支持；

3.心理和心理干预：建议癌症心理学家在条件允许的地区进行心理干预和必要的精神药物干预。

(六)临床试验

临床试验可能会在现有标准治疗的基础上为患者带来更多益处（例如：dMMR 或 MSI-H 患者可能受益于免疫治疗）。鉴于目前药物治疗疗效的局限性，建议鼓励患者自愿参加符合自身病情的临床试验。

3.代表性药物介绍

☆贝伐单抗

由基因泰克（罗氏的子公司）研发，2004年2月美国食品药品监督管理局（FDA）批准，2005年1月欧洲药品管理局（EMA）批准，8月日本制药和医疗器械批准2007 2010年2月获得国家食品药品监督管理总局（CFDA）批准，由罗氏（美国基因泰克、日本中外制药）在美国、欧洲、日本和中国上市。商标名称 For ®。

贝伐珠单抗是一种人源化IgG1单克隆抗体，特异性结合血管内皮生长因子（VEGF），从而阻断VEGF与其内皮细胞表面受体（Flt-1和KDR）的结合，从而抑制肿瘤血管生成。该药获批适应症为转移性结直肠癌、非鳞状非小细胞肺癌、宫颈癌、卵巢癌、转移性乳腺癌和恶性胶质瘤。

® 是一种静脉滴注溶液，每瓶含有 100 mg/4mL 或 400 mg/16mL 的贝伐单抗。推荐剂量：转移性结肠癌，每次5mg/kg或10mg/kg，每两周一次，或每次7.5mg/kg，每三周一次；非鳞状小细胞肺癌和宫颈癌，每次15mg/kg，每三周一次；恶性胶质瘤和转移性肾癌，每次10mg/kg，每两周一次；卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌，每次15mg/kg，每三周一次，或10mg/kg，每两周一次。

图4：®~近5年全球销售额

☆西妥昔单抗

（礼来的子公司）研发，2004年2月美国食品药品监督管理局（FDA）批准，2004年6月欧洲药品管理局（EMA）批准，2008年7月日本药品和医疗器械管理局批准（ PMDA) 于2005年12月获得国家食品药品监督管理总局(CFDA)批准，由百时美施贵宝、礼来和默克雪兰诺以For ® 商品名在美国、欧洲、日本和中国联合销售。

西妥昔单抗是一种人/鼠嵌合单克隆抗体，可特异性结合正常细胞和肿瘤细胞上的表皮生长因子受体（EGFR），并竞争性抑制 EGF 和其他配体（如转化生长因子 α）与该受体的结合。该药获批适应症为结直肠癌和头颈癌。

® 是一种静脉滴注溶液，每瓶含有 50 mL 或 200 mg/100 mL 西妥昔单抗。第一次静脉输注的推荐剂量为 400 mg/m2（不少于 2 小时），之后每次 250 mg/m2（不少于 1 小时），每周一次。

图5：®~过去5年全球销售额

☆利戈非尼

拜耳（）于2012年9月开发并获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，2013年3月获得日本药品和医疗器械机构（PMDA）批准，2013年8月获得欧洲批准管理局 (EMA) 批准了该上市，并由拜耳以商品名® 进行销售。

瑞戈非尼是一种受体酪氨酸激酶 (RTK) 抑制剂，用于治疗转移性结直肠癌 (CRC) 和局部晚期不可切除或转移性胃肠道间质瘤 (GIST)。

® 是一种口服片剂，每片含有 40 毫克瑞戈非尼。推荐起始剂量为每次 160 mg，每天一次，在每 28 天疗程的前 21 天连续给药。

图6：®~近5年全球销售额

☆纳武单抗

小野制药（Ono）与百时美施贵宝（BMS）联合研发，2014年7月获得日本药品和医疗器械机构（PMDA）批准，2014年12月获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准, 2015 2018年6月获得欧洲药品监督管理局（EMA）批准，2018年6月获得国家食品药品监督管理总局（CFDA）批准上市，日本小野制药、美国百时美施贵宝销售美国、欧洲和中国 它以商品名 ® 出售。

是一种全人源单克隆抗体，作为程序性死亡受体1（PD-1)阻滞剂，可与PD-1结合，释放PD-1通路对T细胞的抑制作用。药物是不可切除的或转移性黑色素瘤、晚期或转移性肾细胞癌、转移性鳞状细胞非小细胞肺癌、经典霍奇金淋巴瘤、不可切除的进展性或复发性胃癌、用索拉非尼 () 预先治疗的肝细胞癌、晚期或转移性尿路上皮癌，高微卫星不稳定性（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）转移性结直肠癌，铂类化疗期间或之后的晚期转移性非小细胞肺癌，铂类化疗期间或之后疾病进展的复发或转移性头颈部鳞状细胞癌患者。

® 是一种静脉滴注溶液，每瓶含有 20 mg/2 mL、40 mg/4 mL 或 100 mg/10 mL。推荐剂量为每次3 mg/kg（经典霍奇金淋巴瘤、头颈部鳞状细胞癌、不可切除的进行性或复发性胃癌）或240 mg（黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌）、尿路上皮癌，转移性结直肠癌和肝细胞癌），每两周一次。

图 7：®~过去 4 年全球销售额

4.大肠癌相关药物

通过药都的数据库查询，近年来针对大肠癌研发上市的药物，在治疗癌症的大家族中，已经成功上市了许多相对有效的药物；NDA&BLA 的地位相对较低；临床三期药物十几种，详见下表。

☆ 上市药品

上述指南中提到，除了“传统”的一线化疗，贝伐珠单抗、西妥昔单抗和瑞戈非尼在治疗结直肠癌方面已经与目前上市的其他结直肠癌药物进行了比较。良好的应用；此外，PD-1 在这方面也发挥了一定的作用；详情请参阅下表。

☆化学药物对应的结构如下

图8：部分上市治疗大肠癌药物的化学结构

☆保密协议 & BLA

目前处于NDA申请状态的药品有1类，为C类，但目前处于终止状态；在 BLA 应用方面，目前有 2 种类型，即 & 和 MABP-1。

☆临床三期

目前，对于大肠癌的治疗，总体进展在三期临床药物，大约有十几种，其中大部分是生物药物。详情见下表（含国产药品……不再评论……）。

☆化学药物对应的结构如下

图 9：部分 3 期结直肠癌药物的化学结构

5.总结

已上市的治疗大肠癌的药物从传统的一线化疗药物，到贝伐珠单抗、西妥昔单抗等单克隆抗体，再到以替尼为基础的瑞戈非尼，再到近年火爆的药物。PD-1纳武单抗，大肠癌治疗药物可以说跟上了当前的药物研发轨迹；具有 NDA/BLA 状态的药物在数量上不如乳腺癌和肺癌等“大癌症”。很少; 国内药企在临床3期药物的研发状况值得关注，其占比远高于其他“大癌症”。这也是国内很多公司领导不谋而合的研发方向。一般来说，国内很多药企还是瞄准了我国当前的癌症发展趋势，其产品在一定程度上还是适应了我国目前的“国情”。到底谁能脱颖而出，成为下一个国产大片，值得关注，值得期待！