肠道原发灶部位对预后和靶向治疗的影响（左右半”之争）

►徐建民

作者：徐建民、朱德祥（复旦大学中山医院结直肠癌中心结直肠外科）

编辑 | 丁新磊

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2017年，在结直肠癌及肝转移的综合诊治领域取得了不少进展，但突破性进展并不多。笔者将从以下五个方面介绍进展。

原发肠道病变部位对预后及靶向治疗的影响（“左右半”之争）

自2016年美国临床肿瘤学会（ASCO）和欧洲临床肿瘤学会（ESMO）以来，关于原发性肠道病变对转移性结直肠癌患者预后的影响以及分子靶向治疗疗效的讨论越来越多。重要的。温暖的。越来越多的证据表明，在转移性结直肠癌中，原发肠道病变的位置可能不仅是预后因素，也是抗表皮生长因子受体（EGFR）靶向治疗疗效的预测因子。

目前，多项大规模临床研究发现，左侧结肠癌患者的预后优于右侧结肠癌患者。根据2017年ASCO报告/SWOG研究分析，采用Cox比例风险回归模型调整年龄、性别、同时或异时转移、CMS、MSI、BRAF状态，发现原发肠道病变仍为独立的预后因素。整合6项随机对照试验（RCT）研究（、FIRE-3、、、PEAK、和）进行回顾性分析，比较化疗+抗EGFR靶向治疗（实验组）与化疗或化疗+贝伐唑抗（对照）组），发现右半结肠癌患者，无论试验组还是对照组，均具有总生存期[OS，

而右半结肠癌患者使用贝伐单抗优于西妥昔单抗。基于上述研究，2017年版美国国家综合癌症网络（NCCN）结直肠癌指南进行了更新，将抗EGFR靶向治疗限制在原来的肿瘤位于左结肠。而右半结肠癌患者使用贝伐单抗优于西妥昔单抗。基于上述研究，2017年版美国国家综合癌症网络（NCCN）结直肠癌指南进行了更新，将抗EGFR靶向治疗限制在原来的肿瘤位于左结肠。

没有明确的证据否定抗EGFR靶向治疗右半结肠癌患者的应用。因此，笔者对NCCN指南的更新内容持谨慎的保留态度。笔者认为，对于RAS野生型右半结肠癌患者，抗EGFR靶向治疗仍可作为一线选择，尤其当肿瘤消退为主要靶点时，抗EGFR是首选靶向治疗联合用双药化疗。我们期待进一步有针对性的前瞻性临床研究结果，以更好地指导临床实践。笔者认为，对于RAS野生型右半结肠癌患者，抗EGFR靶向治疗仍可作为一线选择，尤其当肿瘤消退为主要靶点时，抗EGFR是首选靶向治疗联合用双药化疗。我们期待进一步有针对性的前瞻性临床研究结果，以更好地指导临床实践。笔者认为，对于RAS野生型右半结肠癌患者，抗EGFR靶向治疗仍可作为一线选择，尤其当肿瘤消退为主要靶点时，抗EGFR是首选靶向治疗联合用双药化疗。我们期待进一步有针对性的前瞻性临床研究结果，以更好地指导临床实践。

转化疗法概念的进展

手术切除原发肿瘤和肝转移仍是结直肠癌肝转移最有效的治疗方法。然而，即使肝转移的手术指征比以前明显扩大，大多数结直肠癌肝转移在初步评估中也无法根治性切除。因此，如何最大限度地提高不可切除为可切除患者的比例一直是临床工作的热点。全身应用各种细胞毒药物和/或靶向药物，使不可切除的肝转移灶缩小，转化为可切除的，再进行手术切除，从而获得治愈的可能。研究和研究证实，三药化疗联合贝伐珠单抗比二药化疗联合贝伐单抗更有效，耐受性好。研究证实，三药化疗联合帕尼单抗与三药化疗相比，有更高的缓解率和更高的二次切除率。也有多项研究采用二代测序等多种方法，进一步筛选适合化疗和靶向治疗的人群，从而实现个体化治疗，提高晚期结直肠癌患者的疗效，改善预后。 . 对 MAX 研究的回顾性分析发现，与共识分子亚型 (CMS) 1 型和 4 型相比，2 型和 3 型患者更可能从贝伐单抗联合化疗中获益，因此 CMS 可作为贝伐单抗治疗效果的预测因子。除全身治疗外，肝动脉灌注化疗联合全身治疗可使部分患者转为可切除，改良两步肝切除联合门静脉栓塞或结扎，包括两步肝切除联合肝脏分离和门静脉结扎，可增加接受手术切除的患者比例。

笔者团队在回顾总结以往临床病例时发现，相当多的患者，由于转移灶数量多且分布分散，或靠近重要血管和胆管，或预期残留肝脏较小由于多学科诊断和治疗（MDT）团队可能无法切除，因此在治疗过程中，对双药化疗±西妥昔单抗/贝伐珠单抗或三药化疗有显着反应，转进入可切除并接受手术，从而获得更好的生存率。因此，提出了临界可切除结直肠癌肝转移的新概念，即所有不能切除的结直肠癌肝转移患者，除了一些预期生存期少于6个月的患者，只要他们的身体条件能够耐受剧烈的治疗。它属于边缘可切除的范畴。建议在MDT团队指导下给予个体化的转化治疗，即全身双药化疗联合靶向治疗或全身三药化疗。在此期间，每2个月评估一次疗效。如果中转成功，则需要手术切除。; 如果治疗6个月后仍未转为可切除，则考虑转为不成功，转为维持治疗。这一理念的创新将最大限度地提高从不可切除到可切除的患者比例，

肝转移局部治疗进展

尽管手术切除肝转移仍是治疗结直肠癌肝转移的金标准，但近年来，局部治疗如热消融和立体定向放疗（SBRT）可替代手术，并逐渐被认为是同样有能力。根治效果，达到无残留肿瘤的状态。

大多数热消融研究使用射频消融，结果发现它可以显着改善结直肠癌肝转移患者的结果。一项 II 期随机对照研究包括 119 名不可切除的结直肠癌肝转移患者。结果发现全身治疗组30个月生存率为57.6%，与全身治疗联合射频消融组61.7%基本持平，且全身治疗联合射频消融组的3年无进展生存率明显优于全身治疗组（27.6% vs 10.6%，P=0.025），因此，射频消融联合全身治疗可显着延长无进展生存期，但不影响总生存期。然而，困扰射频消融临床应用的主要问题是局部复发率高。目前已有研究表明，射频消融后小病灶（直径）的复发率较低（2.9%），且射频消融术与各病灶局部控制率无显着差异。手术切除（复发率6.0% vs5.5%）。一项比较射频消融和肝切除术的荟萃分析共纳入 14 项研究，发现手术切除患者的总生存期和无进展生存期更长，但射频消融患者相关并发症的发生率较低。还有一项荟萃分析，其中包括 10 项关于手术与射频消融的研究。结果发现，其中 5 项研究在手术切除组中具有显着的总体生存获益，而其他 5 项研究未从手术中获益。获得显着的总体生存获益。越来越多的证据表明，对于较小的肝转移（直径），消融治疗可能与手术切除一样有效，并且对于多病的高危患者可能更安全。因此，需要射频消融的转移灶的最大直径 结果发现，其中 5 项研究在手术切除组中具有显着的总体生存获益，而其他 5 项研究未从手术中获益。获得显着的总体生存获益。越来越多的证据表明，对于较小的肝转移（直径），消融治疗可能与手术切除一样有效，并且对于多病的高危患者可能更安全。因此，需要射频消融的转移灶的最大直径 结果发现，其中 5 项研究在手术切除组中具有显着的总体生存获益，而其他 5 项研究未从手术中获益。获得显着的总体生存获益。越来越多的证据表明，对于较小的肝转移（直径），消融治疗可能与手术切除一样有效，并且对于多病的高危患者可能更安全。因此，需要射频消融的转移灶的最大直径 并且在患有多种疾病的高危患者中可能更安全。因此，需要射频消融的转移灶的最大直径 并且在患有多种疾病的高危患者中可能更安全。因此，需要射频消融的转移灶的最大直径

近年来，SBRT可以在高剂量下准确杀伤靶点，同时又不损伤正常组织，使得放疗在肝转移局部治疗中占据重要地位。最近的一系列研究表明，2年内局部控制率为70%~100%，2年总生存率为30%~38%。对肝转移局部控制效果好，无严重不良反应。已被证明是安全有效的治疗方法。然而，SBRT是否能提高无进展生存期仍缺乏随机试验的结果。最近对5项研究的回顾表明，立体定向消融放疗（SABR）后生活质量评分下降，差异无统计学意义，表明肝脏 SABR 可以完整地保持生活质量。因此，立体定向放射治疗是目前根除肝转移的治疗方法之一。它是一种安全可行的替代治疗方法，对于肝转移患者不适合手术或消融，可能适用于不超过5个转移灶和单个肿瘤直径。

免疫治疗进展

ASCO 在 2015 年报道的一项研究首次报道了基于 DNA 错配修复 (MMR) 状态的抗程序性死亡受体-1 (PD-1）) 免疫疗法在晚期结直肠癌患者中的应用，并发现抗程序性死亡受体-1 (PD-1）) PD-1 单克隆抗体对错配修复基因 (dMMR) 缺失的结直肠癌有效。此后，免疫疗法在转移性结直肠癌领域得到发展。

142项研究的中期结果发现，（抗PD-1单克隆抗体）和（抗-CTLA-4单克隆抗体）联合治疗27例dMMR/微卫星不稳定性（MSI-H）失败或不能耐受此前一线治疗方案对于转移性结直肠癌患者，ORR为41%，疾病控制率（DCR）为78%，中位缓解时间2. 7个月。治疗期间无治疗相关死亡，其中10例（37%）发生3~4级治疗相关不良反应。提示联合治疗安全性可控，疾病控制率高。

除了将免疫疗法用于后线治疗外，还对其一线治疗进行了研究。当前国际多中心、随机、非盲法III期研究-177研究比较了dMMR/MSI-H转移性结直肠癌患者一线化疗和（抗PD-1单克隆抗体）一线治疗的疗效和安全性癌症正面交锋，结果值得期待。此外，上述研究首先证实了联合治疗对不可切除的晚期结直肠癌患者（无论MMR状态如何）的安全性，随后研究发现治疗相关的3~4级毒性为36.7% ，未出现5级毒性，客观缓解率达到53%，第8周疾病控制率达到100%，并且尚未达到主要研究终点中位无进展生存期。因此，抗PD-1单克隆抗体等免疫疗法不仅可以用于后线治疗，也可以逐步用于一线治疗。

小分子药物三线药物研发

2017年3月，口服多激酶抑制剂瑞戈非尼获国家食品药品监督管理总局（CFDA）批准用于晚期结直肠癌的三线治疗。然而，对于晚期结直肠癌，仍然缺乏有效的三线治疗药物。针对这一瓶颈，国内自主研发国产新药呋喹替尼在2017年ASCO年会和中国临床肿瘤学会（CSCO）晚期疾病三线治疗年会上进行了报道。一项国内多中心、随机、双盲、安慰剂对照的直肠癌III期临床研究，纳入二线或以上标准化疗失败的转移性结直肠癌患者，按2:1随机入组，最终278名患者入组呋喹替尼联合最佳支持治疗组，138名患者进入安慰剂联合最佳支持治疗组。该研究达到了主要终点。呋喹替尼组患者的OS为9.3个月，明显高于安慰剂组的6.57个月（P＜0.001），降低风险死亡率降低 35%（HR=0.65），也达到所有次要终点。与安慰剂组相比，呋喹替尼组可显着延长患者的 PFS（3.71 个月） vs 1.84 个月，P)，提高肿瘤 ORR（4.7% vs 0%，P=0.012）和疾病控制率（62.@ >2% vs12.3%，P)。进一步的亚组分析显示，呋喹替尼组的 OS 和 PFS 均趋于获益，安全性良好，不良反应可控。因此，呋喹替尼有可能成为晚期结直肠癌三线治疗的标准疗法之一。

此外，还有一项在亚洲进行的随机、双盲、安慰剂对照、多中心 III 期研究。盐酸噻嘧啶 (TPI) 用作活性成分。该研究共纳入了 406 名先前至少接受过二线标准化疗的转移性结直肠癌患者。他们按照2:1的比例随机分为FTD/TPI组或安慰剂组。该研究达到了主要终点，FTD/TPI 组和安慰剂组。治疗组显着延长OS（7.8个月vs7.1个月，P=0.035），也达到了关键次要终点，FTD/TPI组显着延长 PFS（2.0 个月 vs 1.8 个月，P）。FTD/TPI 组最常见的 G3/4 不良事件是骨髓移植，可以用粒细胞集落刺激因子治疗。并且没有发现中性粒细胞减少症。因此，FTD/TPI 显着改善了亚洲患者的 OS 和 PFS。大多数不良事件是可预测、可控和可逆的，提供了另一种治疗选择。

综上所述，在诊断和治疗结直肠癌肝转移时，需要考虑原发肠道部位的因素，因为它不仅是预后因素，也是抗EGFR靶向治疗效果的预测因子。对于不能切除的结直肠癌肝转移患者，一方面在MDT指导下积极个体化治疗，最大限度地提高转为可切除的比例；另一方面，应用或结合局部治疗，例如热消融和立体定向放射治疗。可以达到根治效果。免疫治疗和口服小分子药物在后线治疗中也显示出优势。

专家简介

徐建民，教授，博士生导师，复旦大学附属中山医院结直肠癌中心主任、结直肠外科主任。历任中华医学会大肠肿瘤专业委员会副主任委员兼机器人专业委员会主任委员、肛肠外科分会肿瘤转移专业委员会主任委员、中华医学会大肠癌专家委员会副主任委员中国抗癌协会临床肿瘤学、大肠癌专业委员会常委、肝转移组组长，中国上海癌症防治联盟大肠癌专业委员会主席，上海市医学会普外科分会结直肠肛门外科组组长，上海市领军人才、优秀学科带头人。发表论文149篇，其中SCI论文56篇，单篇最高IF 20.98；主编书籍5本（英文书1本）。获得2015年国家科技进步二等奖、2012年上海市科技进步一等奖、2011年教育部科技成果奖一等奖、上海市一等奖医学成就奖。主编书籍5本（英文书1本）。获得2015年国家科技进步二等奖、2012年上海市科技进步一等奖、2011年教育部科技成果奖一等奖、上海市一等奖医学成就奖。主编书籍5本（英文书1本）。获得2015年国家科技进步二等奖、2012年上海市科技进步一等奖、2011年教育部科技成果奖一等奖、上海市一等奖医学成就奖。