巴替PD-1抗体获批临床，用于治疗晚期

本文由易迈通经作者授权发布，未经授权请勿转载。

近日，国家药监局药品审评中心（CDE）官网显示，另一种免疫检查点抑制剂利珠单抗（PD-1抗体）获批临床用于晚期治疗。

是一种新型全人源单克隆免疫球蛋白 G4（IgG4），旨在阻断 PD-1 与其配体 PD-L1 和 PD-L2 之间的相互作用，主要开发作为单药治疗，并结合抗 CTLA- 4疗法()治疗宫颈癌。

该临床批准主要基于在 2020 年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上发表的一项 II 期临床研究。结果显示，在160例复发或转移性宫颈癌患者中，巴替珠单抗单药治疗的客观缓解率（ORR）为14%，缓解持续时间（DOR）为15.4个月。

复发性或转移性宫颈癌患者预后较差，治疗选择非常有限。以上数据表明，对这些患者的临床获益是可观的，值得进一步研究。

宫颈癌仍然是全球女性癌症死亡的主要原因之一。每年，全世界有超过 300,000 名妇女死于宫颈癌。在美国，预计到 2021 年将有近 40,000 名女性被诊断出患有浸润性宫颈癌，预计将有超过 4,000 人死亡。尽管在常规体检和 HPV 疫苗方面取得了进步，但宫颈癌仍然很普遍。早期宫颈癌治疗的基石是手术。局部晚期放化疗是标准治疗，而晚期宫颈癌治疗选择有限，5年生存率仅为16.9%，中位生存时间不到1年。因此，迫切需要新的治疗模式来提高疗效。

在免疫治疗席卷大部分肿瘤类型的今天，晚期宫颈癌的免疫治疗进展如何？

单克隆抗体领域

PD-1单克隆抗体

1.

派姆单抗是一种重磅炸弹 PD-1 抑制剂。通过阻断 PD-1 与 PD-L1 和 PD-L2 的结合，它可以激活 T 淋巴细胞并增强它们识别和攻击癌细胞的能力。2018 年 6 月，FDA 批准派姆单抗用于化疗期间或化疗后进展且 PD-L1 表达阳性（综合阳性评分 [CPS]≥1）.Pa也成为首个获批用于治疗晚期宫颈癌的 PD-1 抗体。

该批准主要基于-158研究。该研究招募了 98 名复发或转移性宫颈癌患者，每三周接受一次 () 治疗。在 77 名 PD-L1 表达阳性患者 (79%) 中，派姆单抗的 ORR 为 14.3%（95% CI：7.4% – 24.1%），完全缓解（CR）率为2.6%。中位缓解时间尚未达到，91%的患者缓解时间超过半年。在肿瘤 PD-L1 表达 <1% 的患者中， 没有显示出显着疗效。

近期，帕博利珠单抗联合含铂化疗（有或无）一线治疗复发/转移性宫颈癌的关键III期临床试验达到主要终点。中期分析显示，无论PD-L1状态如何，与类似的含铂化疗（有或没有贝伐单抗）相比，这种联合疗法为患者的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）提供了具有统计学意义的和临床显着改善。具体研究结果将在稍后的医学会议上公布。

2.

它是一种 PD-1 抑制剂，通过阻断 PD-1 与其配体的结合来增强 T 淋巴细胞的抗癌免疫反应。在一项开放标签、多中心 III 期临床试验 2 中，含铂化疗后进展的复发性/转移性宫颈癌患者接受化疗或研究者的选择。结果显示，本组中位OS为12个月，化疗组8.5个月（HR=0.69，p

在亚组中，患者的死亡风险降低了 27%；在腺癌亚组中，患者的死亡风险降低了 44%。

3.+法米替尼

卡瑞珠单抗是我国自主研发的PD-1单克隆抗体。法米替尼是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，具有抗增殖和抑制血管生成的双重抗肿瘤作用。

卡瑞珠单抗联合法米替尼治疗铂类耐药卵巢/输卵管/原发性腹膜癌和晚期宫颈癌的研究结果在年会上公布3。2019年4月4日至2020年3月20日，共纳入19例经组织学确诊且至少接受一线化疗后复发或持续进展的晚期宫颈癌患者。

结果显示，中位随访时间为10.0个月。15例患者中，7例获得证实部分缓解（PR），2例未证实。ORR 为 46.7% (7/15），疾病控制率 (DCR) 为 80.0% (12/15）。7 名患者缓解其中，6例仍处于缓解期，尚未达到缓解的中位时间。

最常见的 3/4 级治疗相关不良事件 (TRAE) 是中性粒细胞减少症等。没有患者因 TRAE 停止治疗。

结果表明，卡瑞珠单抗联合法米替尼治疗复发性铂耐药晚期宫颈癌的活性和安全性令人鼓舞。新的潜在治疗方案也值得进一步探索。

4.+

是一种 PD-1 抑制剂，而 是一种多靶点小分子抗血管生成 TKI。免疫治疗与抗血管生成的结合具有治疗协同作用，不仅可以控制肿瘤血管的形成，使血管正常化，还可以让更多的PD-1大分子单克隆抗体进入肿瘤微环境发挥作用，抑制VEGF（除血管内皮生长因子外），还可上调PD-L1的表达，使免疫治疗药物更有效。

在今年的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，信迪利单抗联合安罗替尼治疗复发性晚期宫颈癌的临床研究结果公布4。该研究招募了 42 名接受过至少一种含铂化疗并接受信迪利单抗联合安罗替尼治疗的复发性晚期宫颈癌患者。可以评估 39 名患者并纳入疗效分析。ORR高达56.4%（22/39），包括2个CR和20个PR。DCR高达94.9%。联合计划是1.6 月份，PFS 中位数尚未达到。

初步研究结果表明，信迪利单抗联合安罗替尼治疗复发性和转移性宫颈癌具有良好的疗效和安全性。

5.抗CTLA-4单克隆抗体——

它是一种重组全人抗细胞毒T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）单克隆抗体注射液，与CTLA-4特异性结合，从而阻断CTLA-4介导的T细胞抑制，促进活化和增殖T细胞，提高肿瘤免疫反应，达到抗肿瘤作用。

联合信迪利单抗治疗二线及以上晚期宫颈癌的随机、双盲、对照多中心II期关键临床研究正在进行中。前期I期临床研究的初步结果表明，联合治疗安全且耐受性良好。

双抗体领域

PD-1/CTLA-4双抗体——()

它是PD-1/CTLA-4双特异性肿瘤免疫治疗的支柱，也是全球首个进入临床试验的PD-1/CTLA-4双特异性抗体。在宫颈癌等肿瘤研究中的初步数据表明，与PD-1联合CTLA-4单克隆抗体相比，毒性明显降低，在安全性和有效性方面具有明显优势。目前，一项关于含铂化疗联合或不联合贝伐单抗用于持续性、复发性或转移性宫颈癌一线治疗的随机、双盲、安慰剂对照的 III 期临床研究正在进行中。这在中国尚属首次。宫颈癌双重免疫治疗的一线III期临床研究。

PD-L1/TGF-β双抗体——

它是一种双功能融合蛋白，一端是可以识别PD-L1的抗体结构（Y），另一端是可以结合TGF-β的TGF-β受体II型融合蛋白（Trap），可以阻断PD同时-L1和TGF-β两条信号通路，解除免疫系统的抑制状态，提高免疫系统对癌细胞的杀伤作用。

2018年ASCO年会上公布了多项临床研究进展，其中一项显示了其在治疗HPV阳性肿瘤方面的有效性。该研究招募了 17 名 HPV 相关癌症患者，包括宫颈癌和少数头颈部鳞状细胞癌患者。其中12例确诊感染HPV，接受不同剂量治疗。12例确诊HPV感染的患者中，1例肿瘤完全消失，4例肿瘤明显缩小，1例肿瘤稳定无进展。总有效率高达41.7%。

抗体偶联 (ADC)

1.

它是一种靶向组织因子 (TF) 的 ADC。TF在宫颈癌细胞上表达，可促进肿瘤生长、血管生成和转移。

II 期 204 研究 5 共包括 101 名复发性/转移性宫颈癌患者。结果显示，治疗的ORR为24%（95%CI：15.9-33.3%），其中CR率为7%（7例）， PR 率为 17%（17 例）。

中位随访 10 个月后，中位 DOR 为 8.3 个月（95%CI：4.2-未达到）。中位 PFS 为 4.2 个月（95%CI：3.0-4.4），6 个月 PFS 率为 30%（95%CI：2 0.8-40.1）。中位OS为12.1个月（95%CI：9.6-13. < @9），6 个月 OS 率为 79%（95%CI：69.3-85.6）。最常见的治疗相关不良事件（≥20 %) 包括脱发等。

它显示出具有临床意义和持久的缓解，并且安全性是可控和可耐受的。

概括

宫颈癌是临床上常见的妇科恶性肿瘤之一，在我国的发病率呈逐年上升趋势。临床上，复发性和转移性宫颈癌的治疗选择有限，患者预后较差。免疫治疗在肿瘤领域不断取得突破，也成为治疗复发难治性宫颈癌的新选择。未来，联合免疫治疗将是趋势。总之，在恶性肿瘤免疫治疗的浪潮中，宫颈癌患者并没有被遗忘。免疫疗法也将改写晚期宫颈癌治疗的现状，为患者带来更好的疗效。

参考：

1.FDA's ® () for with or PD-L1 (CPS Than or to 1);

2. 3 of ®() in for on;

3. 加上for-/管/和：开-，二；

4.2021 ASCO；

5.