阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗接受过EGFR-TKIs

阿特珠单抗（）是一种单克隆抗体，可与 PD-L1 结合并阻断其与 PD-1 受体的相互作用。通过抑制PD-L1，它可以激活T细胞破坏肿瘤细胞。

贝伐珠单抗是一种单克隆抗体，与VEGF结合，阻止VEGF与内皮细胞表面受体相互作用，从而抑制内皮细胞增殖和新血管形成，导致肿瘤组织血氧供应不足，延缓肿瘤生长和转移，并且最终起到抗肿瘤作用。

研究药物：阿特珠单抗注射液（II期）

测试类型：单臂测试

试验名称：阿替珠单抗联合贝伐单抗治疗既往接受过EGFR-TKIs的EGFR突变阳性IIIB/IV期非鳞状非小细胞肺癌患者的单组、II期研究

适应症：非鳞状非小细胞肺癌

标准约束

1、 签署知情同意书。

2、 签署知情同意书时年龄≥18岁的男性或女性患者。

3、研究员判断他可以遵守研究协议。

4、 预期存活时间≥ 10 个月。

5、组织学或细胞学检查证实IIIB或IV期非鳞状（根据国际抗癌联盟/美国癌症联合会分期系统，修订版第8版）为混合组织学（即鳞状和非鳞状）肿瘤，如果主要组织学成分表现为非鳞状，则符合要求。

6、以前未经治疗的 IIIB 或 IV 期非鳞状细胞，以下情况除外：

①EGFR基因敏感突变患者必须有疾病进展（治疗中或治疗后）或对一种或多种EGFR TKI治疗不耐受，如厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼、阿法替尼、奥希替尼或其他适合治疗EGFR突变的EGFR TKI；

②对一线奥希替尼或其他第三代EGFR TKIs进展或不耐受的患者符合入组标准；

③对第一代或第二代EGFR TKI（如厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼、达克替尼）发生进展或不耐受且TKI治疗后无EGFR突变证据的患者符合入选标准；

④患者对第一代或第二代EGFR TKI有进展或不耐受且有突变证据，接受奥希替尼治疗进展或不耐受者符合入组标准。

7、批准用于治疗的 TKI 在入组前停药 7 天以上。

8、按照v1.1标准，可测量病灶的PD-L1表达≥1%，根据代表性肿瘤组织标本的中心检测记录，这些标本来自先前获得的存档肿瘤组织或来自活检获得的组织。

9、ECOG体能状态为0-1。

10、 根据以下实验室检查结果定义，有足够的血液学和终末器官功能，且这些检查结果需要在研究和治疗开始前14天内完成：

①中性粒细胞绝对计数ANC≥1.5×109/L（1500/μL），未接受粒细胞集落刺激因子治疗；淋巴细胞计数≥ 0.5 × 109 /L (500/μL)；血小板计数≥100×109/L（100,000/μL）无需输血，血红蛋白≥90 g/L（9 g/dL）达到此标准，患者可以接受输血。

②AST、ALT和碱性磷酸酶（ALP）≤2.5×正常上限（ULN），以下情况除外：

一种。确诊肝转移患者：AST和ALT≤

湾 确诊肝或骨转移患者：ALP≤-胆红素≤1.，以下情况除外： 已知疾病患者：胆红素水平≤，肌酐清除率≥50mL/min（按-公式），白蛋白≥25 g/L (2.5 g/dL)。

③未接受抗凝治疗的患者：INR或aPTT≤1.5×ULN；接受抗凝治疗的患者：稳定的抗凝治疗方案。

11、 筛查期间 HIV 检测结果为阴性。

12、 筛查期间乙肝表面抗原检测为阴性。

13、 筛查期乙肝核心抗体检测为阴性，或筛查期总检测为阳性，但乙肝病毒（HBV）DNA检测为阴性，仅适用于阳性患者总检测结果 HBV DNA 检测。

14、 筛查期间丙型肝炎病毒（HCV）抗体检测呈阴性，或筛查期间HCV抗体检测呈阳性后HCV RNA检测呈阴性。只有 HCV 抗体检测结果呈阳性的患者才会接受 HCV RNA 检测。

15、有生育能力的女性：同意保持禁欲（没有异性交）或采取避孕措施，同意不捐卵。定义如下：在治疗期间和最后一剂 ()后5个月或最后一剂贝伐单抗后6个月（以较晚者为准），女性必须保持禁欲或采取避孕措施，年失败率为<1%。在此期间，女性被禁止捐卵。

如果绝经后妇女尚未达到绝经后状态（绝经时间连续≥12个月，除绝经外没有其他原因）且未进行绝育（切除卵巢和/或子宫），则定义为生育能力。生育率的定义可以进行调整，以符合当地的指导方针或要求。年失败率 <1% 的避孕方法的例子包括双侧输卵管结扎术、男性绝育术、抑制排卵的激素避孕药、释放激素的宫内节育器和含铜宫内节育器。

根据临床试验时间、患者偏好和正常生活方式评估戒酒的可靠性。定期禁欲（如日历法、排卵期法、基础体温法或排卵后安全期法）和体外射精是不可接受的避孕方法。

16、男性患者：同意禁欲（无异性交）或使用避孕套，同意不捐精，定义如下：女方未怀孕但有生育能力时，男性患者未接受手术绝育的患者必须在治疗期间和最后一次使用贝伐珠单抗后 6 个月内保持禁欲，或使用避孕套等避孕方法，使年避孕失败率小于 1%。男性患者在此期间禁止捐献精子。

当女性伴侣怀孕时，男性患者必须在治疗期间和最后一次贝伐单抗给药后 6 个月内保持禁欲或使用避孕套，以避免与胎儿接触。

根据临床试验时间、患者偏好和正常生活方式评估戒酒的可靠性。定期禁欲（如日历法、排卵法、对症体温法或排卵后安全期避孕）和体外射精是不可接受的避孕方法。

排除标准

1、在筛查期间和影像学评估之前，通过 CT 或 MRI 评估确认有症状的、未经治疗的或活动性进展的中枢神经系统 (CNS) 转移，只要满足以下所有标准，CNS 病变和治疗的无症状患者符合条件：

①v1.1 确定的可测量病灶必须存在于 CNS 之外。

②患者无颅内出血或脊髓出血病史。

③患者在研究治疗开始前 7 天内未接受立体定向放疗，在研究治疗开始前 14 天内未接受全脑放疗，或在研究开始前 28 天内未接受神经外科切除术治疗。

④患者在治疗中枢神经系统疾病期间未继续使用糖皮质激素。允许接受稳定剂量的抗惊厥药。

⑤ 转移仅限于小脑或幕上区域（即没有转移到中脑、脑桥、髓质或脊髓）。

⑥ 没有证据表明中枢神经系统靶向治疗完成与研究治疗开始之间存在中期进展。对于筛选时新发现的无症状中枢神经系统转移患者，在接受放疗或手术后即可参加研究，无需反复进行脑部筛查。

2、软脑膜病史。

3、之前接受过针对 IIIB/IV 期疾病的化疗或其他全身治疗。

4、 无法控制的肿瘤相关疼痛需要镇痛药的患者在进入研究时必须有稳定的镇痛治疗计划。如果有适合姑息放疗的症状性病变（如骨转移或引起神经卡压的转移），应在入组前完成治疗。患者应该从辐射的影响中恢复过来。不需要最短恢复期。无症状的转移性疾病，如果其进一步发展可能导致功能障碍或顽固性疼痛（如目前与脊髓压迫无关的硬膜外转移），如果合适，应在入组前考虑局部治疗。

5、不受控制的胸腔积液、心包积液或腹水需要反复引流（每月一次或更频繁）。允许患者留置导管（例如）。

6、不受控制或有症状的高钙血症（离子钙>1.5 mmol/L，钙>12 mg/dL 或纠正>ULN）。

7、 活动性自身免疫性疾病或免疫缺陷，或上述病史，包括但不限于重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、抗磷脂综合征、肉芽肿病、干燥综合征, -Barré 综合征或多发性硬化症（有关自身免疫性疾病和免疫缺陷的完整列表，请参阅附录 6），以下除外： 有自身免疫性甲状腺功能减退症病史但接受甲状腺激素替代治疗的患者可以被纳入研究。经胰岛素给药方案治疗后血糖得到控制的 1 型糖尿病患者可以参加本研究。湿疹、银屑病、慢性单纯性苔藓或仅皮肤白斑患者（例如，银屑病关节炎患者被排除在外）如果满足以下所有条件，则有资格参加研究： 皮疹覆盖的体表面积应

8、 近12个月无基础疾病急性加重（不需要补骨脂素加紫外线A照射、甲氨蝶呤、维甲酸、生物制剂、口服钙调神经磷酸酶抑制剂，或强效或口服皮质类固醇治疗）有病史特发性肺纤维化、组织性肺炎（例如，闭塞性细支气管炎）、药物性肺炎史、特发性肺炎或筛查期间胸部 CT 扫描。有放射野放射性肺炎（纤维化）病史且有性非传染性肺炎证据的患者可以参加本研究。

9、活动性肺结核。

10、 重大心血管疾病（如纽约心脏病学会心脏病（心脏病分级为 II 级或以上）、心肌梗塞或脑血管事件）、不稳定 已知有心律失常或不稳定型心绞痛的患者患有冠状动脉疾病、心律失常、充血性心力衰竭但不符合上述标准的，必须接受主治医生认为的最佳稳定治疗方案的治疗，必要时咨询心脏病专家。所有患者都应接受左心室射血分数 (LVEF) 的基线评估，尤其是那些有心脏危险因素和/或冠状动脉疾病史的患者，或疑似低 LVEF 且已知 LVEF 低于 40% 的患者。

11、 在研究治疗开始前 4 周内接受过诊断以外的大手术，或预计在研究期间接受大手术。

12、 筛查前5年内有恶性肿瘤病史（除外），转移或死亡风险可忽略不计的恶性肿瘤除外（如5年OS率>90%），如适当治疗过的宫颈癌原位癌、非黑色素瘤皮肤癌、局限性前列腺癌、导管原位癌或 I 期子宫癌。

13、 研究治疗开始前 4 周内发生的严重感染，包括但不限于需要住院治疗的感染并发症、菌血症或重症肺炎。

14、 在研究治疗开始前 2 周内接受治疗性口服或静脉抗生素和预防性抗生素（例如，预防尿路感染或预防慢性阻塞性肺疾病的恶化）的患者有资格参加研究。

15、过去接受过异体干细胞或实体器官移植。

16、 任何可能导致合理怀疑禁止使用实验药物，或影响研究结果解释，或将患者置于高风险的疾病、代谢紊乱、体检结果或异常实验室检查结果治疗并发症 在研究治疗开始前 4 周内，或在 () 治疗期间或 () 最后一次给药后 5 个月内接种减毒活疫苗，预计此类疫苗将需要接种疫苗。

17、 目前正在接受抗HBV治疗。

18、 在开始研究治疗前 28 天内接受过任何其他实验性药物治疗。

19、既往激动剂疗法或免疫检查点阻断疗法，包括抗CTLA-4、抗PD-1和抗PD-L1治疗性抗体。

20、 开始研究治疗前 4 周内或药物的 5 个半衰期内（以较长者为准），接受全身免疫刺激治疗（包括但不限于干扰素或白细胞介素 2 [IL-2]） ）。

21、 研究治疗开始前 2 周内服用全身免疫抑制药物（包括但不限于皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺和抗 TNF-α 药物）治疗或预期治疗在研究治疗过程中使用免疫抑制药物，除非存在以下情况：接受短期、低剂量全身免疫抑制药物治疗的患者或接受全身免疫抑制药物一次性冲击治疗的患者（如接受皮质类固醇治疗48小时）治疗对比剂过敏反应。在获得医疗监护仪的批准后，您可以纳入研究。接受盐皮质激素（如氟氢可的松）的患者，允许包括用于慢性阻塞性肺病 (COPD) 或哮喘的皮质类固醇，或用于直立性低血压或肾上腺功能不全的低剂量皮质类固醇。

22、 对嵌合或人源化抗体或融合蛋白有严重的快速过敏反应。

23、 已知对中国仓鼠卵巢细胞产品或 () 或贝伐单抗制剂的任何成分有超敏反应。

24、 怀孕或哺乳，或在研究治疗期间或最后一次服用 () 后 5 个月内或服用贝伐珠单抗后 6 个月内 有能力的女性必须具有阴性血清妊娠开始研究治疗前 14 天内的测试结果。

25、 高血压控制不佳（收缩压> 150 mmHg和/或舒张压> 100 mmHg）允许接受降压治疗以达到上述参数。

26、既往高血压危象或高血压脑病。

27、基线心电图显示患者QTc>460毫秒。

28、在开始研究治疗的前 6 个月内患有严重血管疾病（例如，需要手术修复的主动脉瘤或近期外周动脉血栓形成）。

29、入组前1个月内，有≥2级咯血病史[定义为每次发作≥半小时（约2.5 mL）鲜红色血液]。

30、 有出血倾向或凝血功能障碍的证据（在没有治疗性抗凝剂的情况下），服用阿司匹林（>/天）、氯吡格雷（>75mg/天）或接受双嘧达莫、噻氯匹定或西洛他唑。

31、目前正在接受全剂量口服或肠外抗凝或溶栓治疗，且不能达到稳定剂量>入组前2周，只要INR或aPTT在治疗范围内（根据招募医疗机构医疗标准），且患者入组前已服用稳定剂量的抗凝剂至少 2 周，允许全剂量口服或胃肠外抗凝剂。允许使用预防性抗凝以保持静脉通路装置通畅，只要在入组前 14 天内该药物的活性结果为 INR<1.5×ULN 且 aPTT 在正常范围内。允许预防性使用低分子量肝素（即依诺肝素 40 毫克/天）。

3 2、 入组前 6 个月内有中风或短暂性脑缺血发作史者。

33、 贝伐单抗首次给药前 7 天内，进行了针刺活检或其他小手术，不包括血管输液器的放置。

34、 入组前6个月内有腹部或气管食管瘘或胃肠道穿孔的患者。

3 5、 研究治疗开始前 6 个月内有腹腔内炎症病史，包括但不限于活动性消化性溃疡病、憩室炎或结肠炎。

36、 胃肠道梗阻的临床症状可能需要常规静脉补液、肠外营养或管饲。

37、 不能用穿刺和近期手术解释的腹腔游离气体的证据。

38、 无法愈合的严重伤口、活动性溃疡或未经治疗的骨折。

39、蛋白尿。尿液分析或24小时尿液收集显示蛋白质>1.0g。所有基线尿液分析显示尿蛋白≥2+的患者必须完成 24 小时尿液样本采集。也提示24小时尿蛋白≤1g影像学检查可清楚看到肿瘤浸润胸腔血管。

40、影像学检查可清楚看到肺部空洞样病变。

研究中心

北京

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黑龙江省哈尔滨市

吉林长春

四川成都

具体启动情况以后期协商为准