G724S突变可能对奥昔替尼有潜在耐药性

G724S突变可能对奥昔替尼具有潜在耐药性，而T790M突变是EGFR突变第一代和第二代TKIs中最常见的耐药突变。作为可选的第三代TKI药物，奥克替尼已被开发并批准作为EGFRT790M用于治疗非小细胞肺癌患者。在未经治疗的EGFR突变晚期非小细胞肺癌中，奥昔替尼组也比吉非替尼和/或厄洛替尼组有更好的临床反应。然而，与用第一代或第二代表皮生长因子受体阻滞剂治疗的患者相似，用奥昔替尼治疗10个月后没有耐药性。

报道了几种耐药机制，包括表皮生长因子受体依赖性和表皮生长因子受体独立性。据报道，EGFR外显子20C797S是对奥昔替尼耐药的主要机制，这是EGFR依赖的机制。EGFRC797S密码子位于激酶结合口袋中，这导致了oxitinib和EGFR之间结合的丧失。同样，C797S在接受罗吉替尼、奥尔穆替尼和纳扎替尼治疗的EGFR患者中检测到。然而，仍有许多患者在没有C797S突变的情况下对这些第三代tki获得了耐药性。最近，据报道，在对奥昔替尼产生耐药性后，EGFRC797G出现了一个新的突变。其他罕见的EGFR突变，包括G796S/R、L792F/H、L798I和L718Q，也被报道对奥昔替尼耐药。

EGT 790 m的丢失表现在OMT治疗后的早期，与T 790 m的维持相比，在更短的时间内伴随着奥昔替尼耐药。在肿瘤或血浆样本中已经报道了21种egfr非依赖性机制，包括MET和HER-2扩增、22种MAPK激活、23种KRAS突变、15种PI3KCA、16种BRAF和向小细胞肺癌的转化。

在此，我们报道EGFR外显子18G724S可能是在奥昔替尼进展后肺腺癌获得性潜在耐药突变。在该病例报告中，G724S突变明显出现在对奥昔替尼耐药后，因为在用奥昔替尼治疗前对肿瘤组织进行的相同基因组分析没有检测到该突变。2例对奥昔替尼耐药的非小细胞肺癌中检测到G724S突变。在另一篇关于肺腺癌的报道中，尽管在用奥昔替尼治疗前检测到了EGFRG724S，但在对奥昔替尼产生耐药性后，G724S的克隆显著增加，进一步表明G724S突变可能对奥昔替尼具有潜在的耐药性。

令人惊讶的是，这些G724S突变只发生在对吉非替尼或厄洛替尼耐药的患者中，而且G724S突变的频率差异很大。基于组织检测的等位基因频率表示从含有突变的肿瘤中获得的DNA的百分比，这很容易受到肿瘤活检的影响。最近，Fassunke等也报道了4例G724S突变，其中2例在第三代egfrTKIs后出现G724S突变，包括oxitinib和EGF816。在另外两个病例中，在对吉非替尼或埃罗替尼产生耐药性后，在T790M中同时检测到G724S。可以认为，EGFRG724S突变可能是EGFR-TKIs诱导的一种极其罕见的突变，包括不同世代的TKIs。

G724S突变可能对奥昔替尼具有潜在的耐药性，而EGFRG724S突变可能被认为是致癌突变，因为它也在激酶的ATP结合环中，通过改变蛋白质结构、增强ATP亲和力或稳定活性突变来抵抗TKIs。Fassunke等证明了EGFRG724S在体内外限制了第三代EGFRTKI抑制剂的活性。分析计算模型表明，EGFRG724S可能诱导富甘氨酸环的构象，破坏与第三代TKIs的结合。应该对结构和机制进行更多的研究，以确定这种突变的确切影响。哪里可以买到奥替尼？