一种奥希批注是药物的通用名称，属于药物制剂技术领域

本发明涉及一种甲磺酸奥希替尼片剂组合物，属于药物制剂技术领域。

背景技术：

甲磺酸奥希替尼，又名奥希替尼，或奥希替尼，英文名，化学名：n-{2-{[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基}-4--5-{[4-(l-) -1h-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)丙-2-烯酰胺甲磺酸盐。由阿斯利康开发，已获准在欧洲、美国、日本等地区或国家销售。“甲磺酸奥希替尼”是该药物的通用名称。

奥希替尼是一种表皮生长因子受体激酶抑制剂。在许多使用第一代靶向药物吉非替尼和厄洛替尼的患者中，耐药的主要原因是突变。然而，这些患者没有替代药物，几乎失去了继续生存的可能。奥希替尼可以与突变的egfr基因结合，为这些患者带来希望。作为单药治疗，它被用作不能手术或复发的表皮生长因子受体（egfr）突变阳性非小细胞肺癌患者的一线治疗。

市售的奥希替尼是一种薄膜包衣片。稳定性调查发现，如果不包衣，或者包衣选择不当，所制备的片剂在储存过程中相关物质会显着增加，影响药物的安全使用。

技术实现要素：

本发明的目的是提供一种不需要包衣的稳定的奥希替尼片剂组合物。

本发明的技术方案是：一种甲磺酸奥希替尼片剂组合物，每千片含甲磺酸奥希替尼40-80g、金属盐17-30g、二氧化钛6-3g、35-56g无水乳糖， 25-40g微晶纤维素，15-25g直链淀粉，硬脂酸镁1.0-1.5g。

本发明的金属盐选自硫酸钙、碳酸钙、磷酸氢钙、醋酸钠中的一种或其两种或多种的混合物。添加金属盐和二氧化钛克服了奥希替尼片在储存过程中相关物质增加的缺点。无需包衣即可获得稳定的奥希替尼片剂成分，提高了制剂的生产效率。.

优选地，本发明的甲磺酸奥希替尼片剂组合物每千片含有甲磺酸奥希替尼40-80g、金属盐20-28g和二氧化钛。1.9-2.7g，无水乳糖40 -52g，微晶纤维素28-36g，直链淀粉18-22g，硬脂酸镁1.0-1.5g。

优选地，本发明的甲磺酸奥希替尼片剂组合物每千片含有40或80g甲磺酸奥希替尼、20-28g金属盐和二氧化钛。2.1-2.6g，48g无水乳糖，35g微晶纤维素，20g直链淀粉，硬脂酸镁1.4g。

本发明甲磺酸奥希替尼片剂组合物的制备方法包括以下步骤：

第一步甲磺酸奥希替尼过120目筛，其他辅料过60目筛；

第二步称取甲磺酸奥希替尼的处方量，与处方量的金属盐和二氧化钛混合；

从第三步和第二步开始，加入规定量的无水乳糖、微晶纤维素、玉米淀粉混合均匀，用50%乙醇水溶液调软，55℃干燥，整粒；

在第四步和第三步中加入处方量的硬脂酸镁压片。

本发明的制备方法首先将甲磺酸奥希替尼与金属盐和二氧化钛混合，在片剂的储存过程中具有一定的积极作用。

有益效果： 本发明提供一种甲磺酸奥希替尼片剂组合物，无需包衣即可稳定保存。简化了制备步骤，提高了生产效率。

实施例1.甲磺酸奥西米尼40g、醋酸钠30g、二氧化钛1.6g、无水乳糖35g、微晶纤维素40g、直链淀粉15g、硬脂酸镁1.0g，按上述方法制备1000片制备方法见说明书技术方案。

实施例2.甲磺酸奥希替尼80g、硫酸钙17g、二氧化钛3g、无水乳糖56g、微晶纤维素25g、直链淀粉25g、硬脂酸镁1.5g，按上述制备方法制备1000片规范的技术方案。

实施例3.甲磺酸奥希替尼40g、磷酸氢钙20g、二氧化钛1g、无水乳糖48g、微晶纤维素35g、直链淀粉20g、硬脂酸镁1.4g，按上述制备方法制备1000片手册的技术方案。

实施例4.甲磺酸奥西替尼80g、碳酸钙28g、二氧化钛2.6g、无水乳糖48g、微晶纤维素35g、直链淀粉20g、硬脂酸镁1.4g，按上述方法制备1000片制备方法见说明书技术方案。

例5.40或80g甲磺酸奥希替尼、15g硫酸钙、4g醋酸钠、二氧化钛2.2g、48g无水乳糖、35g微晶纤维素、20g直链淀粉、硬脂酸镁1.4g、1000片剂按说明书技术方案所述的制备方法制备。

对比实施例1.实施例3处方，去除磷酸氢钙和二氧化钛，补充相应质量的无水乳糖，如下：

甲磺酸奥希替尼40g、无水乳糖70g、微晶纤维素35g、直链淀粉20g、硬脂酸镁4g，按照以下制备方法制备1000片。

第一步甲磺酸奥希替尼过120目筛，其他辅料过60目筛；

第二步，称取甲磺酸奥希替尼的处方量，与处方量的无水乳糖、微晶纤维素、直链淀粉混合，用50%乙醇水溶液软化，55℃干燥，混匀。粮食;

第三步和第二步加入规定量的硬脂酸镁压片。

对比实施例2. 实施例4的配方，去除碳酸钙和二氧化钛，辅以乳糖。详情如下：

甲磺酸奥希替尼80g、无水乳糖78g、微晶纤维素35g、直链淀粉20g、硬脂酸镁4g，按照以下制备方法制备1000片。

第一步甲磺酸奥希替尼过120目筛，其他辅料过60目筛；

第二步，称取甲磺酸奥希替尼的处方量，与处方量的无水乳糖、微晶纤维素、直链淀粉混合，用50%乙醇水溶液软化，55℃干燥，混匀。粮食;

第三步和第二步加入规定量的硬脂酸镁压片。

对比实施例3. 实施例4的配方，去除碳酸钙，辅以乳糖。详情如下：

甲磺酸奥希替尼80g、二氧化钛2.6g、无水乳糖76g、微晶纤维素35g、直链淀粉20g、硬脂酸镁1.4g，按下述制备方法制备1000片。

第一步甲磺酸奥希替尼过120目筛，其他辅料过60目筛；

第二步，称取甲磺酸奥希替尼的处方量，与二氧化钛的处方量混合；

第三步和第二步加入规定量的无水乳糖、微晶纤维素、直链淀粉混合均匀，用50%乙醇水溶液调软，55℃干燥，造粒；

在第四步和第三步中加入处方量的硬脂酸镁压片。

对比实施例4. 实施例4的处方，1000片按照以下制备方法制备。

第一步甲磺酸奥希替尼过120目筛，其他辅料过60目筛；

第二步，称取甲磺酸奥希替尼的处方量，与处方量的碳酸钙、二氧化钛、无水乳糖、微晶纤维素、直链淀粉混合。用50%乙醇水溶液配制柔软剂。℃下烘干，全麦；

第三步和第二步加入规定量的硬脂酸镁压片。

测试例1. 将实施例1-5和对比例1-4的产品各取100片，铝塑包装，置于25℃、相对湿度为75%，并储存 12 个月。分别在第 0 天和第 12 个月末测定主药和有关物质的含量。相关物质含量采用高效液相色谱法测定。数据记录在表1.

表格1

表1数据表明，采用本发明技术方案得到的片剂在贮藏期间质量稳定；本发明的制备方法对提高片剂的稳定性有一定的积极作用。