贝伐珠单抗的重磅治疗转移性结直肠癌抗体的应用

2016学年（东北农业大学生命科学学院） 摘要：贝伐珠单抗是一种重组人源化免疫球蛋白G1单克隆抗体，能够抑制血管内皮生长因子（VEGF）活性和抗血管生成，达到抑制肿瘤生长的目的，已广泛应用于结直肠癌、肺癌、卵巢癌等肿瘤的治疗，特别是与基础化疗联合使用，可显着提高治疗有效率，延长肿瘤患者的无进展生存期和总生存期时期。本文主要介绍了贝伐单抗的制备工艺、治疗肿瘤的机制以及该类药物未来发展的关键词：贝伐单抗；准备过程；血管内皮生长因子；抗肿瘤1. 引言 癌症是威胁人类健康的主要疾病之一，预防和治疗癌症也是抗体药物研发的主要目标之一。目前临床上使用的大部分肿瘤治疗药物都存在“我们不是敌人”的问题，即在杀死肿瘤细胞的同时，也破坏了正常的人体细胞。“生物导弹”为解决这一问题提供了理想的思路。药物通过静脉注入人体，有效分子集中在肿瘤细胞上，既提高了疗效，又降低了对机体的毒副作用。单克隆抗体因其良好的均一性和高特异性而被广泛应用于癌症治疗领域。直肠癌是消化道常见的恶性肿瘤之一。我国结直肠癌在男性和女性常见恶性肿瘤中分别居第6位，结直肠癌导致的死亡占所有肿瘤的5.6%。

并可提高化疗药物的疗效。2015年全球十大畅销药物中，贝伐珠单抗排名第6，销售额为72.79亿美元。我国的抗体药物产业还处于起步阶段。虽然近10年来，国内涌现出中信国健、生技等多家专门从事单克隆抗体药物生产的企业，不少传统药企也加入了抗体药物领域。但总体而言，我国抗体产业普遍存在细胞系表达水平低、培养规模小、纯化能力不足等技术问题，限制了我国抗体药物产业的生产能力，制约了我国抗体药物产业的发展进程。行业。

2.设计原则2.1 血管生成与贝伐单抗的抗肿瘤机制。肿瘤依靠周围组织中的血管获得血液供应以持续生长和扩散。研究发现，血管的形成对直径超过100m的肿瘤的生长起着至关重要的作用。异常的血管生成过程导致肿瘤组织的脉管系统出现结构紊乱、血供不良、血管通透性差。性增加的特点，这些特点降低了恶性肿瘤使用细胞毒化疗药物的有效性，增加了转移的风险[2]。血管生成是一个极其复杂的过程，需要血管系统、循环内皮细胞、和促血管生成介质，包括 VEGF。其中，VEGF/是重要的信号转导通路。VEGF通过与组织上皮细胞中表达的-l和-2结合激活细胞内信号转导通路，导致血管内皮细胞增殖和新血管的形成[3]（另见：?m，1999）。VEGF水平与恶性肿瘤的进展、分期、腹水形成、无瘤生存时间缩短及总体预后不良有关[4]。免疫组化检查显示VEGF在肿瘤和转移组织中均有表达，恶性腹水和血清中均可检测到。在肿瘤患者中检测到的 VEGF 和表达是独立的预后因素 (?m et al., Res, 1996)。VEGF通过与组织上皮细胞中表达的-l和-2结合激活细胞内信号转导通路，导致血管内皮细胞增殖和新血管的形成[3]（另见：?m，1999）。VEGF水平与恶性肿瘤的进展、分期、腹水形成、无瘤生存时间缩短及总体预后不良有关[4]。免疫组化检查显示VEGF在肿瘤和转移组织中均有表达，恶性腹水和血清中均可检测到。在肿瘤患者中检测到的 VEGF 和表达是独立的预后因素 (?m et al., Res, 1996)。VEGF通过与组织上皮细胞中表达的-l和-2结合激活细胞内信号转导通路，导致血管内皮细胞增殖和新血管的形成[3]（另见：?m，1999）。VEGF水平与恶性肿瘤的进展、分期、腹水形成、无瘤生存时间缩短及总体预后不良有关[4]。免疫组化检查显示VEGF在肿瘤和转移组织中均有表达，恶性腹水和血清中均可检测到。在肿瘤患者中检测到的 VEGF 和表达是独立的预后因素 (?m et al., Res, 1996)。导致血管内皮细胞增殖和新血管的形成[3]（另见：?m，1999）。VEGF水平与恶性肿瘤的进展、分期、腹水形成、无瘤生存时间缩短及总体预后不良有关[4]。免疫组化检查显示VEGF在肿瘤和转移组织中均有表达，恶性腹水和血清中均可检测到。在肿瘤患者中检测到的 VEGF 和表达是独立的预后因素 (?m et al., Res, 1996)。导致血管内皮细胞增殖和新血管的形成[3]（另见：?m，1999）。VEGF水平与恶性肿瘤的进展、分期、腹水形成、无瘤生存时间缩短及总体预后不良有关[4]。免疫组化检查显示VEGF在肿瘤和转移组织中均有表达，恶性腹水和血清中均可检测到。在肿瘤患者中检测到的 VEGF 和表达是独立的预后因素 (?m et al., Res, 1996)。免疫组化检查显示VEGF在肿瘤和转移组织中均有表达，恶性腹水和血清中均可检测到。在肿瘤患者中检测到的 VEGF 和表达是独立的预后因素 (?m et al., Res, 1996)。免疫组化检查显示VEGF在肿瘤和转移组织中均有表达，恶性腹水和血清中均可检测到。在肿瘤患者中检测到的 VEGF 和表达是独立的预后因素 (?m et al., Res, 1996)。

更重要的是，VEGF的表达具有肿瘤特异性。在恶性肿瘤中高表达，在交界性肿瘤中度表达，在正常组织中几乎不表达。此外，VEGF介导的新生血管在基底膜上有间隙，这使得肿瘤细胞容易扩散。因此，VEGF被认为在肿瘤生长、腹水形成和肿瘤转移中起重要作用，靶向治疗血管生成在肿瘤治疗中的作用越来越受到重视。贝伐单抗作为重组人源单克隆抗体，是目前研究最多的抗血管生成药物。其作用机制是通过与VEGF结合，抑制血管内皮细胞增殖和活化，阻止VEGF与其天然受体结合，从而发挥抗血管生成和抗肿瘤作用。此外，根据 Jain 的反传统假设（Jain, Nat Med, 2001），抑制 VEGF 将重新启动促血管生成和抗血管生成之间的平衡，导致异常肿瘤组织结构、功能和微环境的扭曲和血管系统趋于正常化，从而促进化疗药物的吸收并降低肿瘤转移的机会 [3-8]（另见：?m 等，Res，2012 2.2 在肿瘤治疗中的应用 2.2.1 对于结直肠癌 近年来，化疗联合抗血管生成治疗的应用显着降低了转移性结直肠癌（mCRC）患者的死亡率。

多项临床研究表明，贝伐单抗联合化疗可显着提高治疗效果。[10] 将813名晚期结直肠癌患者随机分为两组，氟尿嘧啶（5-FU）+亚叶酸+伊立替康联合或不联合贝伐单抗治疗。结果显示，化疗联合贝伐珠单抗组受试者的总生存期（OS）显着长于化疗组（20.3个月 vs 15.6个月，HR=< @k8@ >66，P