二次突变获得性耐药60%的原因是什么？（上）

2009 年，一项著名研究首次证明表皮生长因子受体 (EGFR) 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 对治疗 EGFR 突变的肺癌有效（与化疗相比，吉非替尼降低了肿瘤进展或死亡的风险 52 %）。

基于和后续研究，国家指南将“以吉非替尼为代表的EGFR TKI”作为EGFR突变患者的标准一线治疗。

目前，一线靶向治疗药物包括第一代吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼（中国制造）和第二代阿法替尼。

但无论是一代还是二代，肺癌在中位使用时间一年左右后都会继续进展，这就是所谓的获得性耐药。

EGFR TKI的作用机制是什么？

EGFR基因位于人7号染色体的短臂上，其基因序列共包含28个外显子，其中18～21外显子是突变率高的区域。大约90%的突变是外显子19和21点突变的缺失。

通过与细胞内酪氨酸激酶结构域上的ATP位点竞争结合，可逆地、选择性地抑制与EGFR相关的酪氨酸激酶活性和磷酸化过程，从而抑制EGFR下游的信号转导，加速细胞凋亡，拮抗血管生成，抑制肿瘤转移，并阻止肿瘤生长。

为什么会耐药？

第二次突变

60%的获得性耐药是由于EGFR基因的继发突变——EGFR第20外显子的突变，即790位的苏氨酸()被甲硫氨酸()取代。

在突变发生前，790位的苏氨酸残基位于酪氨酸激酶催化区域的疏水性ATP结合口袋中，主要是可逆地结合这个亲脂性口袋，从而阻断ATP的结合。

但突变后在790位引入了较大的氨基酸侧链（甲硫氨酸），构成空间位阻，使EGFR-TKI无法顺利与口袋结合，产生耐药性。

旁路激活

HER2 和 MET 的扩增是激活耐药性的另一个重要替代途径，约占获得性耐药性的 20%。

在未经治疗的患者中，MET 和 HER2 基因的扩增很少见，但在对 TKI 具有获得性耐药的细胞中发现了一些细胞。

其他

目前发现的其他耐药机制还有很多，如上皮细胞向间充质细胞的转化、非小细胞肺癌向小细胞肺癌的转化、基因突变、BRAF基因突变等，都可能导致获得性耐药。出现比例如图：

耐药后怎么办？

对于EGFR-TKI治疗失败后进展的突变阳性奥希替尼，截至目前，只有一种药物在多个国家获批上市并获得多个权威指南的批准。

它是第三代口服、不可逆选择性EGFR突变抑制剂，也是国内首个获批用于EGFR突变阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌的药物。

奥希替尼的成功主要基于 AURA 研究。从 1 期到 3 期的 AURA 研究显示了奥希替尼相对于化疗的显着优势。

在 3 期研究中，419 名 EGFR-TKI 治疗的 EGFR 阳性突变患者比较了奥希替尼和含铂双药化疗的有效性和安全性。

结果显示，与化疗相比，奥希替尼组（n=279））患者的无进展生存期（-free，PFS）更长（10.1 vs 4.@ > 4 个月），客观缓解率（rate，ORR）更好（71% vs 31%），中位缓解持续时间（of, DoR）也更长（9.7 vs 4.@>1 ）。

在安全性方面，奥希替尼组最常见的不良反应为腹泻（29%）和皮疹（28%）；在化疗组中，恶心 (47%) 和食欲不振 (32%) 是最常见的。

奥希替尼在AURA系列研究中获得的所有结果见下表：

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奥希替尼对突变患者最有效。如前所述，突变占耐药患者的一半以上。

然而，耐药性可能还有其他原因，例如MET或HER2基因扩增引起的耐药性。奥希替尼不如化疗有效，因此不建议进行盲测。

NCCN 和 ESMO 指南建议，在对一线靶向治疗产生耐药性后，可以使用液体活检来检测突变。

推荐的处理流程如下：

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写在最后

随着分子生物学研究技术的进步和研究的深入，患者耐药的分子机制越来越为人们所了解。

除了广受认可的奥希替尼外，还有很多正在研发或临床研究的新药：在韩国上市但未被其他国家认可的；中国自主研发的阿维替尼、 、等新药。