胶质母细胞瘤GBM的治疗现状、新疗法的进展及进展

胶质母细胞瘤 GBM 是神经系统最常见的恶性肿瘤。今年6月，肿瘤医学顶级期刊CA-A FOR（影响因子IF：292分）发表了详细的综述。在此分享 一瞥胶质母细胞瘤 GBM 的治疗现状和新疗法的进展。

GBM是脑部最常见的恶性原发肿瘤，占所有胶质瘤的57%，占CNS原发恶性肿瘤的48%。虽然GBM的多模式综合治疗包括手术、放疗和系统治疗（化疗、靶向治疗），近年来取得了很大进展，但GBM的总生存期较短，长期生存率很少。此外，肿瘤引起的神经功能障碍和生活质量下降，给患者及其家属带来了毁灭性的打击。靶向治疗和免疫学的进步预示着治疗 GBM 的更有效和可耐受的治疗方法的发展。

发病率和死亡率

2011-2015年登记数据显示，在美国，GBM的年龄校正年均发病率为3.21/。年龄和性别影响发病率。确诊时平均发病年龄为65岁，最高峰在75-84岁之间。男性多于女性，男性：女性=1.58，年龄校正后发病率分别为4/和2.53/。就人口而言，非西班牙裔白人（non-）最高，美洲印第安人或阿拉斯加原住民（或）最低，发病率下降了约40%（表1）。全球范围内，发病率GBM 在北美、澳大利亚和西欧），北欧的发病率最高。美国的发病率为9.23/。

GBM 的已知风险因素很少。暴露于电离辐射是一个很强的危险因素，也是目前已知的唯一可能的致病因素。已经证实GBM与遗传性过敏、过敏等免疫相关问题呈负相关，但具体原因尚不清楚。此外，一些罕见的遗传综合征与 GBM 相关，如 Li-and，但仅占病例的 1%。值得注意的是，目前尚无证据表明使用手机与胶质瘤的发生有关，但这一结论仍存在争议，需要进一步研究。

年龄较大、行为评分较差、GBM 患者部分切除显然是预后不良的相关因素。在老年患者中，仅接受支持治疗的患者的中位生存时间不到 4 个月。IDH1/2 突变和分子特征中的 MGMT 甲基化提示预后较好，这将在后面详细讨论。治疗方法的进步使 GBM 患者的平均生存时间增加到 15 个月以上。2000-2014年美国GBM患者1年生存率为41.4%，从2000-2004年的34.4%降至2005年的44.- 2014 年 6%。虽然短期生存率有明显提高，但5年生存率基本没有变化，目前只有5.8%。

组织病理学和分型

与其他神经胶质瘤一样，GBM 也被认为起源于神经胶质前体细胞。2016年版WHO中枢神经系统肿瘤分类重组了胶质瘤的分类，以分子表型和组织病理学为诊断标准。对于GBM诊断，引入IDH突变状态分为：胶质母细胞瘤IDH野生型和胶质母细胞瘤IDH突变型（表2）。胶质母细胞瘤，NOS作为对IDH状态评估的补充。

组织学上，两种GBM亚型都具有高级别星形细胞瘤的特征，微血管增生，局灶性坏死（图1）。在IDH野生型GBM中，也有一些特殊的组织学亚型。巨细胞胶质母细胞瘤含有大的、多形性的, 多核巨细胞. 胶质肉瘤可表现为高级别恶性星形细胞瘤和肉瘤样间质化生。目前没有根据组织学亚型调整治疗建议。GBM和胶质瘤的经典MRI如图1.巨细胞胶质母细胞瘤和上皮样胶质母细胞瘤没有可靠的影像学特征来区分它们。

IDH 野生型 GBM 对应于临床定义的原发性 GBM，即首次发病，没有先前确认的前体病变。该亚型占GBM的绝大多数，接近90%，常见于老年患者，临床进展迅速恶化。相反，IDH突变型GBM或继发性GBM多起源于原始弥漫性星形胶质瘤或间变性星形胶质瘤。该亚型约占10%。它在平均发病年龄的年轻患者中很常见。44岁，预后较好。

除了 IDH 突变状态外，两个亚型之间还有一些其他的遗传表型差异（表 2）。例如，IDH 野生型 GBM 常有 EGFR 扩增、TERT 启动子突变和 PTEN 缺失。MGMT 启动子甲基化占 IDH 野生型 GBM 的 30-50%，这可能表明更好的预后和对烷化剂化疗如 TMZ 的良好反应。IDH 突变型 GBM 由低级别星形细胞瘤发展而来。伴随着 ATRX 和 TP53 突变。CpG IDH突变GBM可见岛状高甲基化，大量位点可见启动子甲基化，这类肿瘤可能预后较好。

2016 年版的 WHO 诊断指南中增加了一种新级别的神经胶质瘤或/（H3-K27M）突变弥漫性中线神经胶质瘤。此类肿瘤主要见于儿童和青少年，预后极差。这种类型的肿瘤过去也可能被归类为胶质母细胞瘤。

治疗

多模式综合治疗

大多数原发性中枢神经系统肿瘤的经典初始治疗是最大限度的安全切除，可实现准确的病理诊断、肿瘤基因分型和缩小肿瘤体积。对于 GBM，根据 2005 年公布的关键 3 期临床数据，术后应进行放疗（60Gy，6 周），同时进行 TMZ 和 6 个周期的辅助化疗。与单纯放疗相比，KPS≥60 的患者接受放疗联合 TMZ 和辅助治疗的中位生存时间为 14.6 个月，而单独放疗为 12.1 个月（HR 2.0.63；95%CI，0.52-0.75【p<0.001】）。电场疗法（TTF），这种治疗方法可以通过换能器在头皮上产生的低强度交变电场来抑制有丝分裂。对于TMZ辅助治疗期间出现幕上肿瘤的患者，联合电场治疗可延长生存期。3期临床试验结果显示，TTF联合TMZ治疗的PFS为6.7个月，而单独使用TMZ组为4.0个月（HR，0.63；95% CI , 0.52-0.76 [P

对于复发和进展的患者，没有明确的治疗模式，也很少有数据表明某些治疗措施可以延长OS。事实上，很大一部分患者甚至没有机会接受二线治疗。二线治疗方案包括二次手术切除、再放疗、全身治疗（洛莫司汀或贝伐珠单抗联合治疗等）、支持治疗等。基于NCCN指南的治疗模式如图2.

手术

GBM手术的指导原则是最大限度的安全切除。虽然没有随机对照临床试验明确手术切除的范围，但在可行时推荐全切除（，GTR）。回顾性分析表明 GTR 甚至可以延长老年患者的生存期。无论分子表型如何，最大切除可能会提高生存率。在一项可能延长 PFS 的随机实验中建议进行 5-ALA 荧光引导切除术。术后 48 小时内应进行 MR 复查。使用此 MR 结果来评估切除程度，并作为后续治疗的基准。对于无法进行肿瘤切除的情况，如患者拒绝或医学禁忌症，可选择立体定向活检或开颅手术。

有许多术前和术中辅助技术可以提高安全性和全切率，减少手术相关并发症。包括术前影像学检查，如功能性MRI、DTI，尤其是肿瘤受累或邻近语言区。清醒开颅期间的运动和语言功能皮质追踪可以带来良好的长期功能预后。在5-ALA手术中，越来越多地使用荧光导航切除术。之前的随机试验也发现，这种方法的6个月PFS可以达到46%，而白光下切除只能达到28.3%。然而，这种方法的发展受到 5-ALA 的价格和对特殊荧光显微镜的需求的限制。术中MRI导航还有助于确认残留肿瘤体积，明确切除程度。但同样，对特殊的 MRI 兼容手术室、设备、培训和成本的需求也限制了术中 MRI 导航的使用。

GBM复发后，如果可能的话，还是应该尽可能考虑达到GTR，尤其是对于初次手术6个月以上或KPS评分高的年轻人。该试验（一项针对复发性 GBM 患者不同剂量 TMZ 的比较研究）亚组分析表明，GTR 仍可能改善复发性 GBM 患者的生存时间和生活质量。然而，尚无关于手术治疗对复发患者生存获益的随机对照研究。

在肿瘤切除后的瘤腔内使用洛莫司汀聚合物缓释贴剂也已被证实可用于新发和复发的GBM，这也是可以考虑的治疗方案。然而，关于其对生存的影响，尤其是新诊断的 GBM 接受手术和标准放疗和化疗的影响，仍然缺乏强有力的前瞻性研究。在复发性 GBM 患者中，安慰剂对照的随机试验证实，它可以延长生存期而不会显着增加毒性作用。然而，现代分子分型模型下缓释贴剂的治疗效果还有待进一步研究。

放疗

放疗很早就被用于GBM的治疗，以提高局部控制率和生存时间，直到现在仍然是一种重要的物理疗法。目前传统术后放疗联合TMZ给予60Gy剂量，每个2Gy分割维持6周。目前在其他给药方案中没有看到明显的优势。尤其不推荐使用大于60Gy的剂量。同步化疗时需要注意放射坏死的风险，这取决于要照射的脑容量和重要结构接受的剂量。54-55.8Gy、1.8Gy或57Gy、1.9Gy的较低剂量更适用于脑干或非常大的肿瘤。根据手术前后MRI的T1增强和T2/确定肿瘤体积。临床肿瘤体积边缘存在一定的微小变异，可根据单位经验选择双序列或单序列确定靶区。其他新技术或辅助技术在放射治疗中的应用仍在研究中。到目前为止，还没有比标准分次放疗更优越的技术。

70 岁以上的老年患者预后较差，是一个重要的患者亚组。与单纯支持治疗相比，放疗（50Gy，每次1.8Gy，持续5周）已被证明有益于生存（29.1 vs 16.9；HR，0.47; 95% CI,0.29-0.76 [P = .002）。不过这个好处并不显着。很多老年患者可能不适合这个传统的长期放疗，因此对这些老年患者进行了相应的研究。超分割放疗，3周内除以2.67Gy，总等效剂量为40Gy，已证实具有相似的预后结果. 此外，与单独超分割放疗相比，

复发后，在某些情况下，可以考虑另一个疗程的放疗。典型的情况是KPS评分高的年轻患者。与手术类似，目前还没有随机试验来验证复发后放疗的生存优势。尽管如此，由于绝大多数复发性病变位于过去曾被照射过的脑组织，有证据支持立体定向放射外科（SRS）和短程超分割SRS可以改善预后。在这种情况下，SRS 的安全性已被一项 1 期临床试验证实。超分割 SRS 可能会降低放射性坏死的风险，但仍然缺乏 SRS 的直接对照研究。目前，剂量划分方式没有统一的标准，目标剂量和立体定向系统。再放疗联合全身治疗，尤其是贝伐单抗，已被前瞻性研究表明可能降低放射坏死的发生率。

全身治疗

标准一线化疗为放疗时TMZ（75mg/m2/d），放疗后继续TMZ（150-/m2/d，1-5d/28d）6个周期。TMZ 的常见毒性作用包括恶心、骨髓抑制，尤其是血小板减少症和中性粒细胞减少症，这通常发生在辅助化疗期间。TMZ 的作用在 MGMT 启动子甲基化患者中更为明显。MGMT 启动子甲基化通过表观遗传调控抑制 MGMT 表达。MGMT 对于 DNA 损伤修复非常重要，也会导致 TMZ 抗性。因此，对于70岁以上行为评分较高的患者，发生MGMT启动子甲基化时，放疗联合TMZ同时加辅助化疗仍是一种治疗选择。没有关于TMZ单药治疗和TMZ联合放疗的直接比较数据。但在70岁以上行为评分较高的老年患者（或MGMT启动子甲基化且KPS<60的年轻患者），此时如果考虑治疗耐受性或患者状态，以往研究认为手术仍可选择给予 TMZ 单药治疗（150-/m2/d，1-5d/28d）6 个周期。目前没有证据支持 TMZ 长期方案或剂量密度方案的益处，高剂量给药会带来更大的毒性、更低的功能和生活质量。贝伐珠单抗是一种抗血管治疗药物，可抑制人源性抗VEGF单克隆抗体。其效果已被两项大型随机试验证实。尽管两项试验均证实 PFS 延长，但与贝伐单抗相关的毒性增加，导致 OS 未延长。

在标准同步放化疗加辅助化疗后，大多数患者在 6 个月内复发。目前尚无标准的二线全身治疗方案，通常采用烷化剂化疗方案。洛莫司汀、卡莫司汀和重复使用TMZ都是常用的选择，但获益较少，只有MGMT启动子甲基化的患者更有可能获益。丙卡巴肼、洛莫司汀、长春新碱联合治疗挽救性化疗可能有一定的好处，但毒性很大。总体而言，个性化化疗药物或方案的数据质量较差，不同研究之间难以进行比较。TMZ进入标准治疗之前的早期化疗相关研究也未能符合当前的分子相关理论，

贝伐珠单抗的单药治疗首先被美国FDA批准。理论依据是早期的 2 期临床数据表明贝伐珠单抗可以延长 PFS，但不能改善 OS。随后的一项 3 期随机研究发现，与单独使用洛莫司汀相比，贝伐单抗和洛莫司汀的组合可以改善 PFS（4.2 vs 1.5；HR，0.49；95% CI， 0.39-0.61 [P

局部治疗

开放标签3期临床试验EF-14()已证实TTF联合TMZ可为新诊断的GBM患者带来PFS和OS获益。早期3期临床试验EF-11()也证实，对于复发GBM，虽然未达到初始OS，但TTF的客观缓解率可达14%，而常规二线化疗方案仅9.6%。在实际使用中，TTF由4个变频阵列贴片和一个放置在剃须后头皮表面的移动电场发生器组成。每天至少佩戴 18 小时。尽管 TTF 已获得 FDA 批准，但关于 TTF 的治疗证据和使用仍存在争议。EF 试验中的非盲设置和延迟的随机化时间点都是争议的焦点。资金，治疗依从性和皮肤毒性也限制了 TTF 的使用。尽管如此，EF-14的后续分析表明，除了皮肤瘙痒外，TTF的使用并没有影响生活质量。因此，对于愿意和合适的患者，可以考虑TTF。

支持治疗

GBM 患者在疾病过程中经常会经历显着恶化的神经系统症状，这不仅来自肿瘤本身，还来自治疗引起的毒性。神经功能恶化影响日常生活，导致工作能力丧失，往往需要患者更高水平的护送和社会支持。此外，这些问题在生命末期变得更加突出。因此，支持治疗在GBM的多模式治疗中仍具有重要意义。

在GBM病程中，近80%的患者有癫痫发作，其中一些需要长期抗癫痫治疗。抗癫痫治疗的原则是尽量使用低剂量药物控制癫痫，减少药物副作用和药物相互作用。研究已证实左乙拉西坦在GBM患者中的安全性，且左乙拉西坦与其他常用药物之间几乎没有相互作用。虽然围手术期常使用预防性抗癫痫药物，但不建议无癫痫发作史的患者常规预防性使用抗癫痫药物。

皮质类固醇通常用于减少肿瘤周围的血管生成性水肿以减轻临床症状。由于缺乏盐皮质激素活性，临床上通常使用地塞米松。皮质类固醇的长期使用受到其副作用的限制，因此小剂量短期使用最为合适。当然，也有证据表明使用皮质类固醇与缩短生存期有关，这可能与放疗和化疗引起的基因毒性应激的保护作用有关。

高级别胶质瘤和 GBM 发生静脉血栓栓塞 (VTE) 的风险较高，约 1 年内发生率为 20%。增加血栓形成风险的因素有很多，包括凝血因子和凝血酶活性增加、手术的影响以及肢体功能障碍的比例更高。为降低颅内出血风险，应在术后 24h 开始使用低分子肝素预防 VTE。围手术期后的长期 VTE 预防会增加颅内出血的风险。除非治疗出现矛盾，VTE治疗通常是终生使用低分子肝素，目前还没有新的口服抗凝剂的证据。

淋巴细胞减少症通常是由使用皮质类固醇、化疗和放疗引起的。因此，特别是在新发GBM放化疗联合阶段，患者容易感染肺炎肺孢子菌等机会性病原体。建议预防性使用抗生素。

最后，早期和主动护理服务越来越受到重视，因为需要此类服务的 GBM 患者及其家人的重要性逐渐受到重视。疲劳、心态、行为障碍、认知障碍和其他相关症状的管理和高级护理计划都是提高生活质量和减少临床症状的重要组成部分。

未来方向

尽管 GBM 的治疗不断取得进展，但 5 年生存率仍低于 10%。仍然需要先进的治疗策略，同时需要开发新的治疗方向，如免疫治疗和精准靶向治疗。这需要更深入地了解 GBM 的分子信息及其与免疫系统的相互作用。与其他实体瘤不同，血脑屏障、免疫微环境和独特的肿瘤表型都表明GBM新疗法的开发需要面临挑战。需要基于分子特征的创新临床试验模型来改善 GBM 患者的生存预后。事实上，NCCN指南也强调了GBM患者参与临床试验的重要性，并鼓励患者尽可能参与临床试验。目前GBM的诊断、随访和治疗进展，本文无法详细讨论。读者应进一步探索相关优秀评论进行分析。在这里，我们主要关注免疫治疗和靶向治疗在GBM治疗中的现状和未来发展方向（图3）.

免疫疗法

免疫疗法改变了许多肿瘤的治疗模式。因此，GBM免疫治疗相关的研究和探索也很多。中枢神经系统具有独特的免疫微环境。长期以来，CNS被认为是免疫豁免器官。然而，目前认为中枢神经系统中的免疫监督和淋巴细胞的作用实际上更为复杂。例如，最近的研究结果证实，在硬脑膜静脉窦旁边有特定的淋巴管，可以让大脑中的抗原呈递细胞进入颈深部淋巴结，激活T淋巴细胞和B淋巴细胞。同时还发现GBM中存在独特的肿瘤免疫抑制系统。一般GBM中有少量肿瘤浸润淋巴细胞，这些淋巴细胞的存在表明CD4阳性T细胞和正调节T细胞的增加。可能有信号通路被激活以抑制免疫反应，例如 IDO 酶和信号通路的表达。此外，标准的治疗方案——手术、放疗、TMZ 化疗和皮质类固醇的使用——都可能具有免疫抑制作用，所有这些都表明开发新的免疫反应治疗方式的可能性。

GBM的免疫治疗模式可分为以下几类：

·疫苗;

·免疫检查点阻断；

·溶瘤病毒；

·嵌合抗原受体T细胞疗法（T-cell，CART）。

-L是利用自身的肿瘤组织产生肿瘤抗原。-L 联合 TMZ 辅助治疗的 3 期随机临床试验的早期结果非常令人鼓舞。还有许多疫苗相关的临床研究处于早期阶段，其靶点包括IDH1或肽疫苗。

溶瘤病毒疗法可以激活抗肿瘤免疫反应。最近，重组溶瘤脊髓灰质炎病毒受到FDA突破性治疗的关注。这是治疗复发性GBM的1期临床试验的早期结果，显示2年生存率为21%，生存率持续到第3年。该病毒通过肿瘤内灌注注入，人类鼻病毒 2 型替换其自身的核糖体进入位点以降低神经毒性。由于这种脊髓灰质炎病毒表面受体在肿瘤细胞表面的表达增加，GBM 细胞对病毒的摄取显着增加。

GBM免疫检查点抑制剂的临床试验已经开展，主要针对PD-1/PD-L1和/或CTLA-4，但初步结果并不理想。 和贝伐单抗治疗复发性胶质瘤的 3 期比较试验表明， 没有改善 OS。分析该试验的1期数据，发现和联合使用增加了毒性反应的发生率，因此放弃了这种联合治疗。尽管如此，仍有病例报告表明在 dMMR 肿瘤 () 或 MSI 高状态的患者中有效使用抗 PD-L1 抑制剂。FDA 已批准 () 用于 dMMR 和 MSI 高患者的癌症，其中少数 GBM 患者可能受益。此外，在抗PD-L1抑制剂的1a期临床试验中，

精准治疗和靶向治疗

二代测序技术的发展，使人们对GBM的分子变化和基因组全景有了更深入的了解。进一步确认有针对性和可操作的基因组驱动的基因变化也将促进治疗方式的发展。瘤内异质性、克隆筛选、肿瘤进化，尤其是治疗后的反应变化，对于指导治疗方案的选择和确定治疗顺序非常关键。越来越多的证据表明，最强的选择压力出现在 GBM 的早期阶段，这进一步强调了全面了解分子表型在治疗方案中的重要性。

除了免疫疗法，还开发了靶向 EGFR 的酪氨酸激酶抑制剂 (TKIs)。虽然 TKI 在 GBM 临床试验中没有发现生存率的显着差异，但早期试验没有筛选患者，因此可能存在对目标患者的混淆稀释。在2期临床试验中发现（ABT-414），一种偶联EGFR靶点的抗体药物，联合TMZ治疗EGFR扩增的复发性GBM患者，具有有效的反应。但在在3期临床试验中，EGFR扩增的新GBM患者联合标准治疗无效，试验随即终止，试验停止时未见OS获益。

PI3K/mTOR 通路的变化在 IDH 野生型 GBM 中很常见，主要是 PTEN 缺失、突变或突变。然而，上述突变的临床试验尚未有效。它是一种泛 PI3K TKI，对复发性 PI3K 激活的 GBM 显示出较弱的单药作用。然而，在相关肿瘤组织的分析中可以看到不完全的PI3K信号通路阻断。mTOR 抑制剂如依维莫司 () 和替西罗莫司 () 在 2 期临床试验中均无效。

从贝伐单抗开始，针对肿瘤微环境的VEGF或泛靶向TKI的临床试验还有很多，结果喜忧参半。 () 是一种口服 VEGF TKI。复发性 GBM 的 3 期随机临床试验，无论是单药还是与洛莫司汀联合，均未能显示生存获益。最近一项针对复发性 GBM 的瑞戈非尼 () 2 期临床试验显示，与洛莫司汀相比，OS 显着延长。然而，其他药物的临床试验，如()、()和()，仅具有较弱的优势，表明VEGF单靶点治疗对未筛选人群的效果有限。

BRAF 突变约占 GBM 患者的 6%，在上皮样牙龈母亲中更为常见。早期证据表明维罗芬尼对BRAF突变型GBM有一定作用。联合使用达拉非尼 () 和曲美替尼 () 来抑制 BRAF/MEK 可能更有效。

GBM基因融合的发生越来越受到关注，发生率达到50%，其中近10%有酪氨酸激酶结构域的靶向融合。最常见的包括 FGFR、MET 和 NTRK 融合，以及相对罕见的 EGFR、ROS1 和融合。基于早期试验的优异结果，拉罗替尼（）和恩曲替尼（）等 NTRK TKI 已被 FDA 批准用于治疗跨癌种的 NTRK 融合实体瘤。这些早期试验中也有GBM患者，分析表明NTRK抑制剂对这些GBM患者有效。还有许多 FGFR TKI 正在开发中，并且有在个别情况下有效治疗的报告。

虽然目前靶向治疗的临床研究尚未见显着效果，但使用精准生物标志物筛查患者的策略将提高这些试验的成功率。对肿瘤分子生物学的更深入了解也将更好地指导联合治疗的选择。创新的临床试验设计将有助于提高我们对这些新型靶向药物治疗效果的评估。

综上所述

GBM 的多模式治疗模式仍是新发 GBM 治疗的基础。对于GBM的复发和进展，多种新的治疗方法显示出希望，可能会给患者带来更好的治疗反应。最后，需要更好的支持治疗和关怀治疗相结合，不仅可以改善预后，还可以提高患者及家属的生活质量。