胶质母细胞瘤的靶向治疗方法有哪些？如何治疗？

胶质瘤是起源于神经胶质细胞的肿瘤，是最常见的原发性颅内肿瘤之一。其中，胶质母细胞瘤（GBM）发病率最高，占所有胶质瘤的一半，年发病率约为3.20/10百万。GBM主要影响50岁以上的成年人，男性发病率高于女性。从临床表现来看，GBM通常是危险而复杂的。此类肿瘤生长迅速且具有高度侵袭性，通常涉及生存所需的脑组织部分。肿瘤细胞浸润到正常脑组织中，实现完全手术切除极为困难，且术后易复发。组织学分析发现，该类型肿瘤具有高度的异质性和复杂性。

在过去的 50 年中，GBM 的治疗策略经历了一系列演变。从1960年代以手术治疗为主，发展到术后同步放疗联合替莫唑胺（TMZ）和辅助化疗（计划）的GBM新诊断。患者的标准治疗方案。尽管治疗策略有所进步，但近 30 年来在新诊断 GBM 患者生存率的提高方面并没有取得突破性进展。几乎所有 GBM 患者在一线治疗后都会复发。当它们复发时，疾病状态通常会发生显着的临床变化，包括神经症状和体征的持续恶化。大多数复发性 GBM 患者的预期寿命不到一年。复发性 GBM 的治疗选择包括再次手术、放疗和辅助系统治疗，包括细胞毒性化疗、血管生成抑制剂和免疫治疗，但目前尚无复发性 GBM 的标准治疗方法。手术对复发性GBM患者的作用有限，仅适用于局部复发患者。临床资料证实，化疗药物治疗复发性GBM的效果也十分有限。

靶向治疗是在分子水平上应用为明确生物标志物设计的药物来靶向和杀死肿瘤细胞。这类治疗是通过识别是否存在控制肿瘤生长的特定疾病特异性基因、基因谱或蛋白质，从而确定针对特定靶点的治疗方法。在胶质瘤综合治疗过程中，分子靶向治疗是临床研究的热点。这些分子靶向通路主要涉及肿瘤细胞生长、抗凋亡、促进侵袭等重要生物学行为。研究证实，分子通路中与肿瘤进展相关的核心基因，进而设计相应的靶向抑制分子药物，是实现抗肿瘤的有效途径。目前，应用的分子途径主要包括：P13K/AKT/mTOR、RAS/MAPK、、Rb和去乙酰化。使用的分子靶向药物包括血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂（贝伐单抗）、酪氨酸激酶抑制剂、细胞表面受体抑制剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂等，本文重点介绍贝伐单抗近年来的临床治疗。

一、贝伐单抗靶向治疗胶质瘤的机制

贝伐珠单抗是重组人源化免疫球蛋白G1（IgG1）单克隆抗体，可与VEGF-A结合抑制其与VEGF受体-2（-2），进而抑制VEGF的生物学效应，包括影响血管的通透性、增殖和内皮细胞迁移和存活，达到抑制肿瘤血管生成、生长和转移的效果。在GBM的生长和不良预后中的作用，因此，抑制新生血管形成作为GBM的重要潜在治疗靶点逐渐引起了研究人员的关注。

研究发现GBM患者脑脊液VEGF水平显着高于低级别胶质瘤患者，GBM患者瘤床残腔内VEGF水平也显着高于患者间变性星形细胞瘤或健康对照。体外研究表明，病毒介导的针对内源性 VEGF 的反义方法可以抑制人脑胶质瘤的生长。贝伐珠单抗可特异性结合VEGF（主要结合VFGF-A），减弱或阻止VEGF与血管内皮细胞表面-2的结合，阻断介导的下游。信号转导通路抑制其生物活性，减少肿瘤血管的形成，限制肿瘤的生长。此外，VEGF诱导的肿瘤血管存在结构和功能异常，血管通透性增加，组织间压升高，影响抗肿瘤药物到达肿瘤组织的能力，导致放化疗疗效降低. 贝伐单抗可使肿瘤血管正常化，改善血管通透性，增加肿瘤组织中的有效药物浓度，发挥其抗肿瘤作用。国外大型机构开展的贝伐珠单抗治疗GBM临床研究如下，为胶质瘤的综合治疗提供更多思路。导致放疗和化疗疗效下降。贝伐单抗可使肿瘤血管正常化，改善血管通透性，增加肿瘤组织中的有效药物浓度，发挥其抗肿瘤作用。国外大型机构开展的贝伐珠单抗治疗GBM临床研究如下，为胶质瘤的综合治疗提供更多思路。导致放疗和化疗疗效下降。贝伐单抗可使肿瘤血管正常化，改善血管通透性，增加肿瘤组织中的有效药物浓度，发挥其抗肿瘤作用。国外大型机构开展的贝伐珠单抗治疗GBM临床研究如下，为胶质瘤的综合治疗提供更多思路。

国外贝伐单抗临床试验进展

二、贝伐单抗治疗新诊断GBM重点研究的临床结果

一线治疗后一旦出现疾病进展，大多数GBM患者预后较差，相当一部分（40%）患者因无法生存接受二线治疗或不接受二线治疗而未接受后续治疗。符合二线治疗条件。因此，提高一线治疗的获益对于改善 GBM 患者的预后至关重要。许多相对较早的 II 期研究提供证据支持含贝伐单抗的方案在 GBM 一线治疗中的作用。随后的两项 III 期研究（和）进一步评估了使用贝伐珠单抗一线治疗对新诊断 GBM 患者的临床益处。两项研究和研究都是前瞻性、双盲、安慰剂对照的随机临床试验，主要终点是 OS 和 PFS。从PFS结果来看，两项研究均表明，在新诊断的GBM患者中使用含贝伐珠单抗的治疗方案可实现统计学显着或接近统计学显着的PFS获益：研究中贝伐单抗组的PFS为10. 6个月，安慰剂组6.2个月，HR0.64，P<0.001；研究中贝伐单抗组的PFS为10.7个月，安慰剂组为7.3个月（HR0.79，P=0.007，预设显着性阈值0.004）。这两项研究均未表明贝伐珠单抗对新诊断的 GBM 患者取得显着的 OS 益处。虽然从生存数据来看，

然而，该研究的纵向分析结果显示，贝伐珠单抗治疗可以提高 GBM 患者的生活质量，这凸显了贝伐珠单抗治疗延长新诊断 GBM 患者无病进展时间的价值。在对无病期研究进行评估后发现，在新诊断的GBM患者中，在标准方案中加入贝伐单抗可以延长病情稳定或好转的时间。综合健康状况量表分析，贝伐珠单抗治疗可显着提高无进展生存时间（P＜0.001），延缓疾病进展时间（P=0.@) >0041）。该研究还发现，在标准方案中加入贝伐珠单抗可以提高新诊断患者日常生活活动的功能独立性，PFS期间体力状态（KPS）评分中位持续时间（KPS）评分≥70在贝伐珠单抗中为9个月组，而安慰剂组只有 6 个月。此外，在一线治疗中加入贝伐单抗可以减少患者对糖皮质激素的需求。数据显示，在研究中没有疾病进展期间，基线时接受糖皮质激素治疗的贝伐珠单抗组中有 66% 的患者停止了激素治疗，安慰剂组中有 47% 的患者；基线时未接受糖皮质激素治疗的患者从基线到开始激素治疗的时间在贝伐单抗组中为12. 3个月，明显长于安慰剂组的3.7个月，P=0.0018。RTOG 0825研究发现，与安慰剂组相比，贝伐珠单抗治疗在无进展治疗期间对患者的生命治疗没有显着影响。

线性模型显示，与安慰剂组相比，贝伐珠单抗组的神经认知下降时间没有显着差异。对复发性 GBM 的研究和研究也观察到类似的结果。因此，综合来看，贝伐单抗在初诊GBM患者的一线治疗中具有一定的临床获益。贝伐单抗显着延长了从诊断到首次疾病进展的时间。GBM 疾病进展的延迟与 KPS 的稳定性或改善等患者临床获益的关键指标密切相关。换言之，延长肿瘤复发前的疾病控制时间，对于尽可能长久地保障GBM患者的生活质量，减轻家庭和社会的护送负担至关重要。

三、贝伐单抗治疗复发性GBM的临床效果

2005年首次报道了贝伐单抗治疗复发性GBM的临床试验结果。这项包括21例复发GBM患者的I期临床研究表明，贝伐单抗联合伊立替康方案在该人群中安全可靠，缓解率为42%，6个月无进展。存活率提高（从 30% 到 46%）。2009年5月，基于两项II期临床研究（和NCI 06-C-）的结果，贝伐珠单抗通过了美国FDA的加速批准，作为既往治疗失败的复发性GBM患者的单药。（研究）是一项多中心、开放、非比较、随机对照的 II 期临床研究。该研究包括 167 名先前接受过放疗或 TMZ 治疗的复发性 GBM 患者。受试者被随机分配接受贝伐单抗单药治疗或贝伐单抗联合伊立替康。治疗持续至疾病进展或出现不能耐受的副作用，贝伐珠单抗单药组患者可交叉至联合治疗组。本研究的主要终点是 6 个月的 PFS 和客观缓解率（ORR，由盲法独立审查机构评估）；次要终点包括 PFS、总生存期 (OS) 和反应持续时间 (DoR)。值得注意的是，这项研究是非比较性的。研究人员将两个实验组的数据与假设的历史对照组和其他 GBM 抢救治疗数据进行了比较。结果表明，与历史对照组相比，贝伐珠单抗单药治疗可取得临床显着获益：贝伐珠单抗单药组6个月PFS为42.6%，明显高于历史对照组的15%，P＜0.0001; 贝伐单抗单药的ORR为28.2%，而历史对照组的ORR仅为5%。P<0.0001。

贝伐单抗单药治疗的中位缓解持续时间为 5.6 个月。NCI 06-C- 是一项单臂、单中心 II 期研究。48例既往接受过重症治疗的患者接受贝伐单抗单药治疗，病情进展后加用伊立替康。结果显示，贝伐单抗单药治疗6个月PFS率为29%，6个月OS率为57%，中位OS​​为31周。近5年来发表的多项贝伐单抗治疗复发性GBM的随机对照研究主要评价了贝伐单抗联合细胞毒药物治疗复发性GBM患者的疗效。2014 年发表的这项研究旨在评估贝伐单抗单药治疗的有效性和安全性，洛莫司汀（LOM）单药和贝伐珠单抗联合LOM治疗复发性GBM患者。这项 II 期随机对照研究包括 153 名接受放疗或 TMZ 治疗后首次复发的 GBM 患者。结果显示，与两个单药治疗组相比，PFS（9个月PFS：BEV+LOM 63% vs BEV 38% vs LOM 43%）和OS（12个月OS BEV+ LOM 48% vs BEV 26% vs LOM 30 %)得到改善，未发生意外安全事故。

四、贝伐单抗联合替莫唑胺不会延长 II/III 级胶质瘤患者的 PFS

基于这些数据，研究人员认为值得开展进一步研究以证实研究结果，而不必盲目追求单药治疗。这导致了 () III 期随机对照研究。该研究包括 437 名复发性 GBM 患者，他们以 2:1 的比例被随机分配到 LOM 联合贝伐珠单抗组或 LOM 单药组。主要研究终点是 OS。. 结果显示，与LOM单药治疗相比，联合贝伐珠单抗方案组的PFS延长了2.7个月（LOM单药1.5个月vs BEV+LOM4.2个月，P ＜0.001），ORR也有明显提升（LOM 14% vs BEV+LOM 41.5%，P＜0.0001）。遗憾的是, 贝伐单抗联合治疗方案并未获得显着的 OS 益处。因此，未来的挑战是确定哪些患者可以从这种治疗中受益。贝伐珠单抗常用于治疗复发性WHO II级和III级胶质瘤，但缺乏随机临床研究证实其疗效。近期发表在期刊上的一项研究进一步证实了贝伐单抗的治疗效果，研究者进行了一项II期A随机对照研究，以评估贝伐单抗联合替莫唑胺治疗II级或III级胶质瘤患者的疗效和安全性。第一次复发时不携带 1p/19q 缺失。研究结果显示，在未携带1p/19q缺失的WHO II级复发性胶质瘤患者中，替莫唑胺联合贝伐珠单抗不能提高患者的生存率和生活质量。对 1p/19q 完整 II 级或 III 级胶质瘤患者的随访研究应进一步区分 IDH 突变状态。

五、贝伐珠单抗“八大副作用”及治疗

由于贝伐单抗主要作用于新生血管，因此也容易抑制正常新生血管的形成，从而引起一些不良反应。其中，以高血压最为常见（发病率高达42.1%，高血压危象发生率高达1.0%，一般口服降压药可有效控制）。发生率较高的不良反应包括：高血压、疲劳、腹泻和腹痛（见下表）。

严重不良反应包括胃肠道穿孔、手术伤口裂开、伤口愈合并发症、严重或致命性出血、血栓栓塞、尿蛋白升高、过敏反应、输液反应、中性粒细胞减少、感染几率增加等，临床上值得重视。因此，接受贝伐珠单抗治疗的患者短期内（1个月）不应再次手术，以免影响手术愈合。

六、胶质瘤治疗策略

根据胶质瘤病理分级的不同，治疗策略也不同。胶质瘤的治疗以手术为主要和主要原则。根据病理和分子检测结果，选择放化疗甚至靶向治疗。良性胶质瘤的治疗 靶向化疗对化疗的争议较大，或需要根据年龄、肿瘤增殖率、手术切除程度等危险因素综合分析。需要注意的是，胶质瘤的预后有两个关键指标：生存期和无进展生存期。只有早期发现、早期治疗和规范化的治疗策略才是预后的最佳保证。

参考资料：

1. 和世界卫生组织 II 和 III，/19q co- (): a 2. 2018.

2.中国中枢神经系统胶质瘤免疫及靶向治疗专家共识。2018.